陰莖硬化性苔蘚樣病的診療進(jìn)展*

劉相臣, 涂洋, 范志強(qiáng), 劉潔, 劉中華

河南大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科(河南鄭州 450000)

男性陰莖硬化性苔蘚樣病(male genital lichen sclerosus，MGLSc)是一種慢性皮膚病，主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。1875年Weir初次描述了該疾病。文獻(xiàn)曾使用“萎縮性營(yíng)養(yǎng)不良”、“慢性苔蘚樣萎縮性皮炎”、“白斑病”等名稱。2002年英國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)將”硬化性苔蘚樣病(lichen sclerosus，LS)”定為該病的專業(yè)術(shù)語(yǔ)。LS是一種伴有黏膜萎縮、瘢痕形成并具有惡變傾向的疾病[1]。主要表現(xiàn)是病變區(qū)域黏膜萎縮變薄、色素缺失、瘢痕攣縮等。病變多見(jiàn)于生殖器及肛門(mén)周圍組織，生殖器外發(fā)病約占LS患者的6%[2]。男性患者病變可累及尿道，導(dǎo)致尿道黏膜瘢痕攣縮，并增加了患陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此得到越來(lái)越多泌尿外科醫(yī)生的關(guān)注。目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)準(zhǔn)確發(fā)病率的報(bào)道。Becker[3]推測(cè)年輕男性的患病率為 0.1%～0.4%。Nelson等[4]對(duì)42 648 923人進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，總的患病率為1.4/10 000，不同種族之間亞太地區(qū)患病率最低，白種人最高。但Li等[5]的研究發(fā)現(xiàn)兒童LS的真實(shí)發(fā)病率可能被低估了50%。LS男女病變部位及臨床表現(xiàn)各有其特點(diǎn)，女性發(fā)病率為男性的6～10倍。全年齡段均可患病，男性發(fā)病呈雙峰模式，主要集中在8～10歲和30～49歲之間[6]。后天獲得性包莖大多數(shù)(80%～90%)是由LS引起。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫因素 目前最被廣泛接受的學(xué)說(shuō)，LS患者中約20%有自身免疫疾病史，甲狀腺疾病比例最高[7]，男性中此種聯(lián)系相對(duì)較弱。抗細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1(EMC1)被認(rèn)為與該疾病有較大關(guān)系[8]。馮宗昊[9]還發(fā)現(xiàn)LS發(fā)病可能與 Th1 類細(xì)胞因子、上皮源性IgG表達(dá)升高相關(guān)。

1.2 遺傳因素 LS有家族遺傳性，且外陰癌發(fā)病比例明顯增加?？梢?jiàn)女性雙胞胎共同患病的報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)男性雙胞胎或男性雙胞胎與父母發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性的研究。免疫遺傳學(xué)方面，女性LS患者中部分白細(xì)胞抗原(HLA Ⅱ)DQ7更頻繁地出現(xiàn)， (HLA)DR11、DR12也較常見(jiàn)[10]。相比之下，男性患者與DQ7的關(guān)聯(lián)較弱。DR17可能為L(zhǎng)S提供保護(hù)性作用[11]。 CD177(嗜中性粒細(xì)胞活化)、CD200(對(duì)巨噬細(xì)胞的抑制信號(hào))、ANKRD18A(錨蛋白重復(fù)蛋白，表觀遺傳調(diào)控)和LATS2(雄激素信號(hào)的共阻遏物)等基因變異，可能是發(fā)病原因之一[12]。疾病發(fā)病年齡和總體嚴(yán)重程度與有無(wú)免疫病史無(wú)關(guān)[7]。

1.3 局部刺激 LS病變部位與尿液容易積存部位具有很強(qiáng)的相關(guān)性，Kravvas 等[13]發(fā)現(xiàn)，LS更常見(jiàn)于存在“微尿失禁”的患者，同時(shí)局部創(chuàng)傷、器械操作等也會(huì)導(dǎo)致局部解剖結(jié)構(gòu)異常，增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 氧化應(yīng)激損傷 LS患者病變部位基底層細(xì)胞層中脂質(zhì)過(guò)氧化物顯著增加，病變局部氧自由基和抗氧化酶失衡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和DNA氧化性損傷，這可能是導(dǎo)致皮膚硬化、自體免疫抗體產(chǎn)生和惡變性的病理生理機(jī)制[14]。

1.5 感染因素 感染相關(guān)研究包括HPV病毒、柔氏螺旋體、幽門(mén)螺桿菌、EB病毒、丙型肝炎病毒等可能與LS發(fā)病相關(guān)，但各研究之間差異巨大，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 臨床特點(diǎn)及診斷

LS主要表現(xiàn)是病變區(qū)域黏膜萎縮、色素缺失、瘢痕攣縮等。慢性炎癥促使局部纖維化，促炎細(xì)胞因子和趨化因子上調(diào)誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞分化，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)[15]，解釋了局部硬化及瘢痕形成的原因。病變區(qū)黑色素細(xì)胞丟失、黑色素生成減少、黑素體向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移受阻是病變表現(xiàn)為瓷白色的原因[16]。

LS由包皮、陰莖頭開(kāi)始發(fā)病，繼而向尿道外口和尿道黏膜侵犯。早期LS起病隱匿，僅表現(xiàn)為陰莖頭和(或)包皮內(nèi)板呈灰白色，可伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張。初期表現(xiàn)為包皮和陰莖頭的瘙癢和疼痛，部分伴有感覺(jué)缺失，包皮內(nèi)板與陰莖頭粘連，可形成后天性包莖。進(jìn)展期包皮內(nèi)板出現(xiàn)非典型紅斑、白斑和硬皮樣變，局部組織脆弱致包皮和系帶撕裂、出血等。病變侵犯尿道可致前尿道狹窄、勃起性疼痛、性功能降低、尿潴留等，甚至腎積水及腎功能不全。

判斷尿道受累程度可采用尿道鏡檢查、順行尿道造影以及尿道超聲協(xié)助診斷。典型的LS引起的尿道狹窄行尿道造影可見(jiàn)尿道黏膜毛糙，病變段尿道呈鋸齒樣改變。尿道鏡檢查可見(jiàn)尿道狹窄，病變尿道黏膜蒼白及白色絲狀組織。尿道超聲下可看到尿道黏膜連續(xù)性中斷、黏膜下結(jié)構(gòu)紊亂、病變區(qū)域尿道黏膜不規(guī)則凸起等。反射式共聚焦顯微鏡可以作為兒童外陰 LS 早期診斷的輔助的影像學(xué)檢查手段[17]。

生殖器外表現(xiàn)：生殖器外容易發(fā)生在有創(chuàng)傷、持續(xù)壓迫和有瘢痕的區(qū)域，如臀部、大腿、乳房下、頸部、背部和胸部、肩膀、腋窩和手腕。病變處開(kāi)始出現(xiàn)藍(lán)白色稍高的丘疹，丘疹合并成斑塊并逐漸萎縮。病變皮膚與正常皮膚交界處可能出現(xiàn)大皰性和出血性病變。

3 病理特點(diǎn)

LS病理學(xué)特點(diǎn)并不典型，與牛皮癬或扁平苔蘚存在組織學(xué)特征的重疊。LS病理學(xué)改變是表皮萎縮、角化過(guò)度，基底層細(xì)胞空泡化，固有層透明化，真皮層水腫，大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，皮膚上1/3的真皮萎縮合并釘突結(jié)構(gòu)減少和膠原均質(zhì)化[18]。臨床上經(jīng)過(guò)類固醇治療的患者病理結(jié)果可能恢復(fù)正常[2]。

所有需要手術(shù)治療的患者均應(yīng)行病理檢查，以排除可能出現(xiàn)的上皮內(nèi)瘤變或陰莖鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。

4 LS與陰莖癌的關(guān)系

歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)指南指出LS是SCC發(fā)生的高危因素。LS與陰莖癌存在顯著關(guān)系，研究顯示LS患者中陰莖癌發(fā)生率為2.3%～8.4%，從發(fā)病到癌變的平均時(shí)間是12年[19-20]。一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)每年約有 1%的LS患者可以發(fā)展為腫瘤，進(jìn)展為腫瘤的累積概率從 2 年隨訪時(shí)的約 1%增加到 25 年隨訪時(shí)的近 37%[21]。因此，患者需要終身隨訪。

高齡是LS進(jìn)展為SCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。通過(guò)基因檢測(cè)研究者發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾作用可能在LS向SCC發(fā)展過(guò)程中起作用，多達(dá)42.8%的LS患者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了抑癌基因CDKN2A啟動(dòng)子的高度甲基化，從而影響后續(xù)蛋白激活。雖然早期標(biāo)本中抑癌基因p53突變發(fā)現(xiàn)率較低，但在與SCC相關(guān)的LS中比例較高，因此早期的CDKN2A甲基化與之后p53突變共同協(xié)同作用，促進(jìn)了LS的向陰莖癌發(fā)展[23-24]。

由LS直接惡變而來(lái)的陰莖癌多表現(xiàn)為嚴(yán)重病變的區(qū)域出現(xiàn)菜花樣腫物或局部反復(fù)潰爛、出血。癌變可能的原因包括HPV感染、慢性炎癥刺激、反復(fù)潰瘍形成以及病變細(xì)胞基因表達(dá)異常等。病變侵犯到前尿道出現(xiàn)尿道腔狹窄，部分患者反復(fù)進(jìn)行尿道擴(kuò)張，長(zhǎng)期排尿不暢還可引起尿道周圍或會(huì)陰部膿腫，這種反復(fù)炎癥和醫(yī)源性刺激可能增加了鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。及時(shí)且恰當(dāng)?shù)闹委?，可以明顯降低LS導(dǎo)致的陰莖癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Kravvas等[13]分析了301例LS患者，其中41例(13.6%)合并陰莖上皮內(nèi)瘤變，隨訪2～6年，通過(guò)積極干預(yù)和治療無(wú)一例發(fā)展為SCC。

5 治療

目前為止，LS很少可以達(dá)到臨床治愈。治療的目的是減輕疼痛或瘙癢等癥狀，減輕局部炎癥，預(yù)防病變侵襲尿道和陰莖癌的發(fā)生。該疾病反復(fù)發(fā)作，患者需要終身用藥來(lái)控制癥狀，多數(shù)患者最終可能需要手術(shù)治療來(lái)解決尿道狹窄的問(wèn)題。建議對(duì)無(wú)癥狀的早期患者亦應(yīng)該進(jìn)行干預(yù)，控制疾病進(jìn)展。

患者應(yīng)保持病變區(qū)域干燥，局部應(yīng)用屏障保護(hù)劑和化學(xué)洗滌劑替代物減少局部刺激。若病變僅侵犯包皮及陰莖頭，可使用藥物和物理治療并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。若尿道受侵或懷疑存在惡變可能，可選用恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案治療。此外，定期隨訪和患者的自我檢查對(duì)病程的控制和預(yù)防癌變至關(guān)重要。

5.1 非手術(shù)治療

5.1.1 局部使用類固醇激素 局部類固醇藥物使用0.05%丙酸氯倍他索軟膏。2018年英國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)指南指出[25]，對(duì)于男性推薦每天使用1次，3個(gè)月左右進(jìn)行治療效果評(píng)估。如果皮膚癥狀基本恢復(fù)正常，則此后每6個(gè)月進(jìn)行復(fù)診，并需自行監(jiān)測(cè)病變情況。對(duì)于復(fù)發(fā)者，建議重復(fù)進(jìn)行1～3個(gè)月的局部治療。使用類固醇藥物后，95%的患者沒(méi)有進(jìn)一步的疾病進(jìn)展，超過(guò)90%的患者病情得到了控制[26]。Corazza等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用丙酸氯倍他索的患者1年內(nèi)83%未見(jiàn)復(fù)發(fā)，且療效與糠酸莫米松無(wú)明顯差異。突然停用激素4年后復(fù)發(fā)率可達(dá)84%[28]。雖然局部使用類固醇激素治療LS已被認(rèn)為是安全且有效的方案，但對(duì)于長(zhǎng)期激素治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)不應(yīng)忽視。Notay等[29]報(bào)道了1例6歲患兒局部用藥8周后，出現(xiàn)了庫(kù)欣綜合征。局部長(zhǎng)期用藥還可能會(huì)抑制局部皮膚生長(zhǎng)，尤其是對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童。臨床上用藥后可出現(xiàn)尿道口周圍紅腫并伴有明顯刺痛，對(duì)于此類患者停藥一段時(shí)間癥狀可自行消失。

5.1.2 鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑 他克莫司是一種免疫抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)、全身免疫抑制作用較低等優(yōu)點(diǎn)。主要抑制白細(xì)胞介素-2和T細(xì)胞活化。研究表明使用他克莫司每天2次，24周后43%的患者可完全緩解，34%患者部分癥狀緩解，隨訪18個(gè)月未見(jiàn)惡變[30]。對(duì)于部分使用強(qiáng)效激素?zé)o效或不耐受的患者，可采用他克莫司軟膏治療。但局部使用免疫抑制劑可能會(huì)增加惡變的風(fēng)險(xiǎn)[31]，所以對(duì)于癌變傾向明顯的患者禁止使用。

5.1.3 其他 富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)可通過(guò)刺激細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放來(lái)促進(jìn)組織的愈合過(guò)程。Goldstein等[32]通過(guò)治療15例LS患者發(fā)現(xiàn)PRP可減輕患者癥狀。Gkouvi等[33]使用異種Ⅰ型膠原蛋白皮下注射取得了良好的效果，治療過(guò)程未見(jiàn)不良反應(yīng)，且對(duì)患者隨訪12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Boero等[34]使用純化脂肪皮下注射，對(duì)36例女性LS患者治療后，95%可停止藥物使用。67%的患者皮膚過(guò)度角化消失。高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)可刺激細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成及血管重建，從而加速組織再生。在一項(xiàng)針對(duì)41例HIFU治療的LS的研究中[35]，90%的患者在治療6個(gè)月后局部炎癥明顯好轉(zhuǎn)，但其中10%出現(xiàn)了皮膚灼傷和水泡等不良反應(yīng)。趙慧霞等[36]采用鹽酸氨酮戊酸光動(dòng)力(ALA-PDT)治療LS，89.47%的患者取得了良好的效果，且治療過(guò)程無(wú)不良反應(yīng)。病變較重或有生殖器外病變的患者，間斷糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤可能是一種有效的方案。Kreuter等[37]對(duì)7例LS患者使用該療法6個(gè)月時(shí)間，所有患者臨床病情得到好轉(zhuǎn)，所有不良反應(yīng)停藥后均可消失，但未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

5.2 手術(shù)治療

5.2.1 尿道擴(kuò)張 不建議使用尿道擴(kuò)張術(shù)。尿道擴(kuò)張對(duì)LS導(dǎo)致的尿道狹窄治療效果欠佳且可能存在創(chuàng)傷，多數(shù)患者治療后效果僅能維持?jǐn)?shù)周甚至更短。此外，由于病變進(jìn)展到尿道影響排尿的患者病程較長(zhǎng)，瘢痕較嚴(yán)重，尿道組織已失去彈性。暴力的尿道擴(kuò)張會(huì)加重黏膜撕裂，增加瘢痕，長(zhǎng)期刺激會(huì)促進(jìn)病情的發(fā)展，并增加后期手術(shù)的難度，還可能增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

5.2.2 包皮環(huán)切術(shù) 病變僅累及包皮和陰莖頭的患者，包皮環(huán)切可使局部衛(wèi)生情況好轉(zhuǎn)，還能改善外生殖器外觀。對(duì)輕度患者僅行包皮環(huán)切術(shù)，高達(dá)76%～100%的患者癥狀得到了緩解[6, 38-39]。因此所有LS患者均應(yīng)該早期行包皮環(huán)切術(shù)。但部分病程長(zhǎng)、粘連較重的患者，病變組織徹底切除后，包皮與陰莖頭可再發(fā)粘連。

5.2.3 尿道外口切開(kāi)或整形術(shù) 單純的尿道外口狹窄或病變未超過(guò)舟狀窩時(shí)，可采取腹側(cè)尿道外口切開(kāi)或背側(cè)V形尿道外口整形術(shù)。Kulkarni等[39]對(duì)LS導(dǎo)致的尿道口狹窄患者進(jìn)行尿道外口切開(kāi)，成功率高達(dá)80%。但手術(shù)瘢痕及創(chuàng)傷可能刺激病變發(fā)展，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用藥物進(jìn)行治療。

5.2.4 尿道腔擴(kuò)大術(shù)或尿道成形術(shù) 若前尿道廣泛狹窄，可采取游離移植物尿道腔擴(kuò)大或尿道成形術(shù)。手術(shù)目的是保證排尿順暢，同時(shí)可以維持接近正常的生殖器外觀。由于LS是一種炎癥性皮膚病，周圍皮膚黏膜存在潛在病變可能，因此不能使用包皮、陰囊等皮瓣來(lái)重建前尿道。Virasoro等[40]使用局部皮膚重建尿道，術(shù)后復(fù)發(fā)率100%。因?yàn)長(zhǎng)S病變很少侵襲口腔黏膜，且口腔黏膜具有上皮相對(duì)較厚、易成活、能抵抗尿液刺激等優(yōu)點(diǎn)，因此對(duì)LS導(dǎo)致的前尿道狹窄，口腔黏膜替代可作為首選。其他可用移植物還包括膀胱黏膜、直腸黏膜、睪丸鞘膜等。Mantovani等[41]使用豬小腸黏膜脫細(xì)胞基質(zhì)重建尿道也取得了良好的效果，但是否可以應(yīng)用于LS患者需進(jìn)一步研究。

5.2.5 會(huì)陰造口術(shù) 倒“U”型會(huì)陰皮瓣尿道造口術(shù)適用于一些高齡或多次尿道重建失敗的患者。LS病變侵犯后尿道少見(jiàn)，因此會(huì)陰部尿道造口術(shù)成功率較高。Peterson等[42]對(duì)52例LS患者實(shí)行會(huì)陰造口術(shù)，術(shù)后平均隨訪38.5個(gè)月無(wú)一例復(fù)發(fā)。

6 現(xiàn)狀及展望

LS是一種炎癥性慢性皮膚病，反復(fù)發(fā)作且病程較長(zhǎng)。目前對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足，自然病程及發(fā)病持續(xù)時(shí)間信息較少，且沒(méi)有關(guān)于該疾病的完整的癥狀評(píng)分系統(tǒng)。近年來(lái)出現(xiàn)了各種物理治療方法，手術(shù)方式及新型尿道替代移植物也不斷涌現(xiàn)，但多數(shù)研究范圍較小，研究對(duì)象以女性患者為主，缺少對(duì)男性LS患者治療效果的評(píng)價(jià)。相信隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，男性LS的治療將會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。