糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病發(fā)生及預(yù)后影響的研究進(jìn)展▲

許向華 夏 初 黃 怡

[海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長(zhǎng)海醫(yī)院)呼吸科，上海市 200433 ，電子郵箱：ccrysy@sina.com]

【提要】 侵襲性曲霉病是一種曲霉感染后引起的霉菌病，宿主的免疫狀態(tài)對(duì)其發(fā)生和發(fā)展有重要影響。糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，抵抗力減弱，容易發(fā)生感染。部分侵襲性曲霉病患者伴有糖尿病，導(dǎo)致侵襲性曲霉病治愈率降低。但糖尿病在侵襲性曲霉病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制如何，其如何影響侵襲性曲霉病的預(yù)后，目前尚未完全清楚。本文就糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病發(fā)生及預(yù)后的影響進(jìn)行綜述。

侵襲性曲霉病是致命的真菌病之一，在全球范圍內(nèi)每年有超過(guò)300 000人罹患此病，相關(guān)病死率約30%～80%[1]。長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏、異基因造血干細(xì)胞移植、血液惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、使用糖皮質(zhì)激素、進(jìn)展期A(yíng)IDS、慢性肉芽腫性疾病、應(yīng)用免疫抑制劑等被認(rèn)為是誘發(fā)侵襲性曲霉病的主要因素，其中長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏、異基因造血干細(xì)胞移植、血液惡性腫瘤是其高危因素[2-3]，而慢性阻塞性肺疾病、實(shí)體腫瘤、慢性腎衰、肝硬化及糖尿病等是其發(fā)生的次要危險(xiǎn)因素，也是低危因素[1,4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，由低危因素誘發(fā)的侵襲性曲霉病較為常見(jiàn)，且這些患者的病死率甚至高于高危因素誘發(fā)的患者[5-7]，因此，識(shí)別侵襲性曲霉病的低危因素并進(jìn)行深入研究具有重要意義。

侵襲性曲霉病患者常伴發(fā)有糖尿病，雖然糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病發(fā)生的影響已受到關(guān)注，但兩個(gè)重要的曲霉病相關(guān)指南[2-3]均未提及糖尿病為侵襲性曲霉病的危險(xiǎn)因素。目前糖尿病在侵襲性曲霉病發(fā)生和發(fā)展中的作用和機(jī)制尚未完全清楚，缺少相關(guān)的臨床研究報(bào)告。本文就糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病發(fā)生和預(yù)后的影響進(jìn)行綜述，為系統(tǒng)評(píng)估糖尿病在侵襲性曲霉病中的作用機(jī)制研究提供參考依據(jù)。

1 侵襲性曲霉病患者糖尿病患病情況

侵襲性曲霉病在普通人群中的發(fā)病率較低，年發(fā)病率小于10/10萬(wàn)[8-9]。與非糖尿病人群相比，糖尿病人群感染曲霉的風(fēng)險(xiǎn)更高，可發(fā)生在多個(gè)部位，感染的病菌可能包括多種病原體[10]，但在糖尿病患者中侵襲性曲霉病的發(fā)病率尚不明確。而侵襲性曲霉病患者中糖尿病的患病率較高[5-7，11]。一項(xiàng)研究針對(duì)來(lái)源于8個(gè)國(guó)家297名侵襲性曲霉病患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其糖尿病的患病率為17.5%[11]。另一項(xiàng)針對(duì)407例侵襲性肺曲霉病患者的研究中，其糖尿病患病率為18.4%，是僅次于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)疾病[5]。還有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)侵襲性霉菌病(曲霉菌分別占77.3%和82.1%)患者的糖尿病患病率分別為30.9%[6]和28.9%[7]，盡管可能受到少量其他霉菌的影響，但該結(jié)果表明侵襲性曲霉病患者的糖尿病患病率較高，高于普通人群的糖尿病患病率[12]。上述研究均提示糖尿病可能是侵襲性曲霉病患者主要的基礎(chǔ)疾病之一。此外，還有學(xué)者認(rèn)為糖尿病是侵襲性曲霉病的危險(xiǎn)因素，甚至是主要的危險(xiǎn)因素[5-6,13]。

肺部是侵襲性曲霉病最常見(jiàn)的累及部位，其他部位也有累及但較為少見(jiàn)。不同部位的侵襲性曲霉病患者糖尿病患病率不同。Sun等[5]研究發(fā)現(xiàn)侵襲性肺曲霉病患者糖尿病的患病率為18.4%。而Kourkoumpetis等[14]研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病患者糖尿病的患病率為17.9%，并認(rèn)為糖尿病是繼使用類(lèi)固醇之后的第二大危險(xiǎn)因素。Gabrielli等[15]研究發(fā)現(xiàn)曲霉性骨髓炎患者的糖尿病患病率僅為6%。Gamaletsou等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與其他曲霉性骨髓炎相比，顱骨骨髓炎患者糖尿病的患病率更高。不同部位的侵襲性曲霉病患者的糖尿病患病率存在差異也可能與資料來(lái)源有關(guān)，因此需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病發(fā)生的影響

2.1 糖尿病作為唯一危險(xiǎn)因素影響侵襲性曲霉病的發(fā)生 2018年Rotjanapan等[6]報(bào)告了20例侵襲性霉菌病(主要是曲霉)患者的唯一危險(xiǎn)因素為糖尿病，除此之外，其他有關(guān)糖尿病作為侵襲性曲霉病唯一危險(xiǎn)因素的研究幾乎均為個(gè)案。這提示糖尿病作為唯一危險(xiǎn)因素誘發(fā)侵襲性曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)很低，而需要與其他危險(xiǎn)因素共同作用才能誘發(fā)侵襲性曲霉病的發(fā)生。但是在某些人群中糖尿病也可能是影響侵襲性曲霉病發(fā)生的中高危因素。Perfect等[17]研究發(fā)現(xiàn)，組織及體液曲霉菌培養(yǎng)均為陽(yáng)性的患者，糖尿病是其發(fā)生侵襲性曲霉病的中等危險(xiǎn)因素。

2.2 糖尿病作為共同危險(xiǎn)因素影響侵襲性曲霉病的發(fā)生 研究表明，約70%的侵襲性曲霉病患者有2個(gè)或以上的危險(xiǎn)因素[7]，而幾乎所有侵襲性曲霉病低?；颊呔?個(gè)或以上的危險(xiǎn)因素[18]，說(shuō)明多種危險(xiǎn)因素協(xié)同作用可增加侵襲性曲霉病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1 糖尿病協(xié)同高危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)侵襲性曲霉病的發(fā)生：糖尿病是血液腫瘤患者常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病之一。Kuhlman等[19]報(bào)告急性髓系白血病患者的糖尿病患病率為10.8%；Gao等[20]報(bào)告慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的糖尿病患病率為17.5%。研究表明，血液腫瘤并發(fā)侵襲性曲霉病患者的糖尿病患病率為11.9%～18.3%[21- 22]。Herbrecht等[23]認(rèn)為惡性血液病并發(fā)侵襲性曲霉病患者的糖尿病患病率高于單純腫瘤患者和血液病患者，糖尿病是獨(dú)立于高危因素之外的附加危險(xiǎn)因素，增加了惡性血液病患者發(fā)生侵襲性曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)。但是目前仍然缺少?lài)?yán)格的對(duì)比性研究，還需更多的研究來(lái)證實(shí)。

<1)，且各件產(chǎn)品是否為不合格品相互獨(dú)立．

2.2.2 糖尿病協(xié)同中危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)侵襲性曲霉病的發(fā)生：實(shí)體器官移植是侵襲性曲霉病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，不同的實(shí)體器官移植患者發(fā)生侵襲性曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)不同，但實(shí)體器官移植被認(rèn)為是影響侵襲性曲霉病發(fā)生的中危險(xiǎn)因素[3,23]。器官移植受者糖尿病的患病率很高。Weinrauch等[24]研究發(fā)現(xiàn)，腎、心、肝和肺移植受者糖尿病的患病率分別為39%、19%、47%和53%。Husain等[25]對(duì)333例接受實(shí)體器官移植后發(fā)生侵襲性霉病(73%為侵襲性曲霉菌)的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，50.8%的患者患有糖尿病，其中接受腎移植者為71.1%，肝移植為45.5%，肺移植為45.0%，心臟移植為68.2%，小腸移植為100%，多器官移植為45.0%。還有研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生侵襲性曲霉病的心、肝和腎移植受者中糖尿病的患病率分別為45.2%[26]、62.5%[27]和37%[28]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨移植后時(shí)間的延長(zhǎng)，患者糖尿病的患病率逐漸增加。實(shí)體器官移植后1年糖尿病累積發(fā)病率為31.4%，5年累積發(fā)病率為46.3%[29]，而實(shí)體器官移植后侵襲性曲霉病發(fā)病的中位時(shí)間為379 d[25]。

總之，實(shí)體器官移植受者極高的糖尿病患病率可能增加了侵襲性曲霉病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Leitheiser等[30]對(duì)1 218例腎移植后發(fā)生侵襲性真菌感染的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是腎移植后發(fā)生侵襲性真菌感染(侵襲性曲霉病占22%)的第一大臨床危險(xiǎn)因素(aRR=1.71)。但有關(guān)實(shí)體器官移植受者侵襲性曲霉病的實(shí)踐指南并沒(méi)有將糖尿病列入危險(xiǎn)因素[31]，提示目前的主流觀(guān)點(diǎn)尚不認(rèn)為糖尿病對(duì)實(shí)體器官移植后侵襲性曲霉病的發(fā)生有顯著影響。

2.2.3 糖尿病協(xié)同低危因素誘導(dǎo)侵襲性曲霉病的發(fā)?。篨u等[18]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生侵襲性肺曲霉病的慢性阻塞性肺疾病患者中30%患有糖尿病，而無(wú)侵襲性肺曲霉病的慢性阻塞性肺疾病患者中僅6.7%患有糖尿病(P<0.05)，認(rèn)為糖尿病是慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病的危險(xiǎn)因素。Verma等[32]報(bào)告在慢加急性肝功能衰竭患者中，有43.6%發(fā)生侵襲性真菌感染(侵襲性曲霉病占35.8%)的患者患有糖尿病，而無(wú)侵襲性真菌感染的患者糖尿病患病率只有13.3%，認(rèn)為糖尿病是侵襲性真菌感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Bajaj等[33]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是肝硬化患者發(fā)生真菌感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。上述研究說(shuō)明糖尿病增加了慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)，也可能增加了其他低危因素致侵襲性曲霉病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是，糖尿病與哪些低危因素共同存在時(shí)侵襲性曲霉病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加最為明顯，目前還不清楚，需要進(jìn)一步研究。

2.2.4 高危因素與非高危因素誘發(fā)的侵襲性曲霉病患者糖尿病患病率的比較：Taccone等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高危組(近期粒細(xì)胞缺乏，異基因造血干細(xì)胞移植，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，使用T細(xì)胞免疫抑制劑和嚴(yán)重遺傳性免疫缺陷)的侵襲性曲霉病患者和非高危組侵襲性曲霉病患者的糖尿病患病率分別為14%和27%(P<0.05)。Rotjanapan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與存在粒細(xì)胞缺乏的侵襲性曲霉病患者相比，近期無(wú)粒細(xì)胞缺乏的患者糖尿病患病率更高(40.0%比16.7%，P=0.002)。Chakrabarti等[7]的研究結(jié)果也顯示，398例侵襲性霉菌病患者(曲霉陽(yáng)性占82.1%)的糖尿病患病率為28.9%(115/398)，且高危組(中性粒細(xì)胞缺乏、惡性腫瘤、免疫抑制的移植受者的侵襲性霉菌病)糖尿病患病率為20.7%，低于非高危組(無(wú)高危因素的侵襲性霉菌病)的33.6%(P=0.006)。雖然在不同的研究中，高危因素和非高危因素的標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同，但上述研究表明與高危因素引起的侵襲性曲霉病患者相比，無(wú)高危因素的患者糖尿病患病率更高，提示與高危因素相比，糖尿病協(xié)同非高危因素促進(jìn)侵襲性曲霉病發(fā)生的作用更明顯。

3 糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病患者預(yù)后的影響

糖尿病容易誘發(fā)患者感染，且常導(dǎo)致感染難以治愈，但其對(duì)侵襲性曲霉感染患者預(yù)后的影響目前尚不明確。Neoh等[34]對(duì)肺移植患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，抗感染治療前30 d內(nèi)患有糖尿病的患者，在移植6個(gè)月后曲霉定植復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高；而糖尿病是肺移植后死亡的主要危險(xiǎn)因素[35]。Nivoix等[21]對(duì)289例血液腫瘤合并侵襲性曲霉病患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，合并有糖尿病的患者其生存率(45.3%)明顯低于無(wú)糖尿病患者(62.7%)，但多因素分析未顯示糖尿病是侵襲性曲霉病患者死亡的影響因素。Sun等[5]對(duì)侵襲性肺曲霉病患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，生存組糖尿病患病率低于死亡組(P<0.05)，但多因素分析也未顯示糖尿病是侵襲性肺曲霉病死亡的預(yù)測(cè)因素。這提示糖尿病是否影響侵襲性曲霉病患者的預(yù)后尚未完全明確，而糖尿病對(duì)侵襲性曲霉病患者的住院時(shí)間、住院費(fèi)用等的影響也有待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的曲霉病和念珠菌病的患病率呈下降趨勢(shì)，但是在檢出的真菌中，曲霉的檢出率逐年升高，由1989年的30.2%升高至2009年的47.2%[36]。研究表明，高達(dá)63.6%的侵襲性霉菌病(曲霉占82.1%)是在非粒缺乏患者中發(fā)現(xiàn)的[7]，因此非高危因素在侵襲性曲霉病發(fā)生中的作用值得深入研究。糖尿病是機(jī)體發(fā)生感染的誘因，但其在侵襲性曲霉病發(fā)生中的作用目前尚未完全清楚，目前研究提示糖尿病不是侵襲性曲霉病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其或可協(xié)同高?；虻臀Ｒ蛩卣T導(dǎo)侵襲性曲霉病的發(fā)生，這種作用在低危因素中更明顯。對(duì)糖尿病的這種協(xié)同作用進(jìn)行研究，對(duì)早期識(shí)別侵襲性曲霉病有一定的指導(dǎo)價(jià)值。