早發(fā)急性心肌梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王金濤

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州730000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）包括ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）及非ST 段抬高型心肌梗死（none STelevation myocardial infarction，NSTEMI），是由冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，為冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的危重狀態(tài)。根據(jù)美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療專家組Ⅲ（NECP-ATPIII）規(guī)定，CHD 發(fā)生的年齡較輕（男性≤55 歲，女性≤65歲）可稱為早發(fā)CHD（prematurecoronaryheartdisease）［1］，故早發(fā)AMI 亦為早發(fā)CHD 的危重狀態(tài)。大量國內(nèi)外最新研究證實(shí)，早發(fā)AMI 是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、基因突變、炎癥因子均與早發(fā)AMI 呈正相關(guān)［1-3］。

1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

1.1 性別 國內(nèi)外對于早發(fā)AMI 危險(xiǎn)因素存在性別差異均有大量研究，但結(jié)論并不一致。國外研究表明［2，3］，在早發(fā)AMI 的女性患者中，CHD 家族史、高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病和焦慮抑郁狀態(tài)均明顯高于男性，其中家族史為最高風(fēng)險(xiǎn)因素。而男性發(fā)病人群中吸煙率則明顯增加。女性更年期提前作為早發(fā)AMI 的危險(xiǎn)因素雖已被證實(shí)［4］，但過早絕經(jīng)并不能預(yù)測女性CHD的發(fā)生及其嚴(yán)重程度，而女性的年齡和家族史是CHD嚴(yán)重程度的主要預(yù)測指標(biāo)［5］。國外的一項(xiàng)研究顯示［6］，女性較男性對于CHD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素認(rèn)識明顯不足，從而影響女性早發(fā)CHD 的有效預(yù)防。由此可見，在早發(fā)AMI 的一級預(yù)防中，除考慮干預(yù)綜合危險(xiǎn)因素以外，應(yīng)針對不同性別人群采取不同的干預(yù)措施。

1.2 吸煙 吸煙為早發(fā)AMI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在國外的一項(xiàng)納入了單中心共計(jì)15 年早發(fā)STEMI 病例的研究中表明［7］，早發(fā)STEMI 組（年齡≤45 歲）吸煙比例明顯高于對照年齡組。大量吸煙導(dǎo)致釋放縮血管因子增多而舒血管因子減少，從而使冠狀動脈痙攣，引發(fā)心血管事件；香煙中含尼古丁和一氧化碳，前者可刺激心肌組織釋放兒茶酚胺，使冠狀動脈痙攣，導(dǎo)致冠狀動脈供血不足；后者可使血液中的碳氧血紅蛋白濃度增高，妨礙心肌氧的輸送引起缺氧［8］。在Pretorius M 等［9］的研究中，對纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放在吸煙者與不吸煙者比較，結(jié)果纖維蛋白溶酶原激活劑在吸煙者中顯著降低，研究認(rèn)為吸煙顯著損害組織型纖溶酶原激活劑緩激肽的反應(yīng)，而該肽涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的保護(hù)性作用。

1.3 飲酒 大量飲酒作為早發(fā)AMI 的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，主要因?yàn)轱嬀瓶梢酝ㄟ^血壓和血脂代謝影響動脈粥樣硬化的進(jìn)展［10］，飲酒對AMI 及冠狀動脈粥樣硬化的影響，目前認(rèn)為與飲酒量有關(guān)，呈U 形或J 形關(guān)系［11］。大量飲酒后，酒精能直接損害血管內(nèi)壁和心肌，造成心肌能量代謝障礙，血中低密度脂蛋白代謝速度減緩，甘油三酯水平上升，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成。一項(xiàng)針對法國人的研究數(shù)據(jù)表明［12］，高品質(zhì)的葡萄酒飲用者有低水平脂蛋白、高水平同型半胱氨酸及較高體重指數(shù)（body mass index，BMI），啤酒和蘋果酒飲酒者則有高水平的同型半胱氨酸和腰圍，而高同型半胱氨酸水平、脂代謝異常、BMI 升高、肥胖均為早發(fā)AMI 的已知危險(xiǎn)因素。

1.4 血脂 一項(xiàng)針對中國早發(fā)CHD 和中年高血壓患者危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)［13］，早發(fā)CHD 組的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平更低，低HDL-C 和高甘油三酯（TG）血癥是中國人早發(fā)CHD 的重要危險(xiǎn)因素。國外研究顯示，在早發(fā)CHD 組HDL-C 水平最低，提示HDL-C 水平降低是早發(fā)CHD 的危險(xiǎn)因素之一，這可能與其抗動脈粥樣硬化減弱有關(guān)［14］。

1.5 肥胖 肥胖主要通過炎癥反應(yīng)、交感及血管緊張素系統(tǒng)的激活、引起高凝狀態(tài)等機(jī)制致使AMI 的發(fā)生，并可增加高血壓、2 型糖尿病及高代謝綜合征等AMI相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生。美國學(xué)者研究認(rèn)為，超重和肥胖是早發(fā)AMI 獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素［15］，但并不增加院內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生率。在De Taeye B 等［16］的研究中，肥胖人群中Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物高表達(dá)，它作為一種已知的生化標(biāo)記物，可抑制內(nèi)源性纖溶，導(dǎo)致較高的冠狀動脈血栓發(fā)生率，是獨(dú)立于高血壓、糖尿病等AMI傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。

2 遺傳因素

關(guān)于早發(fā)AMI 的流行病學(xué)研究顯示，CHD 家族史是早發(fā)AMI 的一個重要危險(xiǎn)因素，具有早發(fā)CHD 相關(guān)遺傳基質(zhì)的個體更容易發(fā)病。AMI 發(fā)病有家族聚集性，早發(fā)AMI 患者的一級健康親屬發(fā)生同樣疾病的危險(xiǎn)性高于沒有家族史的健康人。近年來，隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施及分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，更多學(xué)者關(guān)注從基因水平闡明早發(fā)CHD 及早發(fā)AMI 的發(fā)病機(jī)制，基因突變及基因多態(tài)性均已證實(shí)與早發(fā)CHD 及早發(fā)AMI 相關(guān)。

2.1 缺氧誘導(dǎo)因子1a 基因 缺氧誘導(dǎo)因子1a 基因（hypoxia-inducible factor 1a，HIF1a）rs2057482 多態(tài)性與早發(fā)CHD 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并與一些代謝和心血管疾病的危險(xiǎn)因素有關(guān)。Lopez-Reyes A 納入949 例早發(fā)CHD的研究發(fā)現(xiàn)［17］，早發(fā)CHD 組和健康人群對照組的三個多態(tài)性HIF1a（rs11549465，rs11549467，rs2057482）基因進(jìn)行基因分型，分析后發(fā)現(xiàn)rs2057482 T 等位基因與中心性肥胖，高血壓，高膽固醇血癥，高TG 血癥和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Xie F 等［18］在一項(xiàng)針對中國漢族早發(fā)CHD 風(fēng)險(xiǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)，一種新型的主要組織相容性復(fù)合基因增加了早發(fā)CHD 在中國漢族人群中的患病風(fēng)險(xiǎn)，幾種新的位點(diǎn)通過全基因組關(guān)聯(lián)研究已被證明與冠狀動脈疾病和（或）心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。rs3869109 變異與中國漢族人群早發(fā)CHD 相關(guān)，提示遺傳風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記在早期冠狀動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中是非常有用的。

2.2 細(xì)胞色素P17 細(xì)胞色素P17（cytochrome P17，CYP17）基因編碼細(xì)胞色素P450c17 酶作為關(guān)鍵步驟在人類性類固醇激素合成的過程中發(fā)揮重要作用［19］，而性激素增加了CHD 的風(fēng)險(xiǎn)。CYP17 基因多態(tài)性可直接影響性激素水平，而女性更年期提前導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平降低而作為早發(fā)AMI 的危險(xiǎn)因素，有學(xué)者假設(shè)CYP17 基因的遺傳變異與早發(fā)AMI 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2.3 一氧化氮 一氧化氮（NO）在內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，降低NO 合成已經(jīng)牽涉到冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）內(nèi)含子4a/b 多態(tài)性不同人群的相關(guān)研究中已被證明與血漿NO 濃度和冠狀動脈疾病有關(guān)。近年來，關(guān)于eNOS4a/b 基因多態(tài)性與早發(fā)CHD 之間關(guān)系的研究中［20］，研究對象納入70 例35 歲以下STEMI 患者，結(jié)果在STEMI患者中eNOS4a/b 基因，aa 和ab 基因型相比均顯著高于對照組，eNOS 基因的存在是年輕STEMI 的獨(dú)立預(yù)測因子，eNOS4a/b 基因多態(tài)性可能與早期動脈粥樣硬化發(fā)展和血管內(nèi)皮功能惡化導(dǎo)致的AMI 有關(guān)。同樣一項(xiàng)針對埃及人群的研究表明［21］，eNOS 基因Glu298Asp多態(tài)性的TT 基因型與高血壓、糖尿病、吸煙、總膽固醇（TC）、TG、LDL-C 及HDL-C 這些早發(fā)CHD 的經(jīng)典危險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)，是埃及人早發(fā)CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加了早發(fā)CHD 的發(fā)生。

2.4 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A（myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）遺傳缺陷有可能破壞其他基因的表達(dá)程序，使冠狀動脈內(nèi)皮發(fā)育不良，從而導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露、單核細(xì)胞浸潤后血栓和粥樣斑塊的形成。因?yàn)樵诠跔顒用}內(nèi)皮細(xì)胞中通過PCR技術(shù)及免疫熒光染色檢測到了MEF2A 表達(dá)，因此認(rèn)為MEF2A 在血管內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育、功能和結(jié)構(gòu)維持中起重要調(diào)控作用［22］。Dai Y 等［23］研究了中國人群中MEF2A 突變和早發(fā)CHD 之間的關(guān)系，研究對象為一個早發(fā)CHD 家族的第三代七名均確診為CHD 成員，其中5 例表現(xiàn)為AMI 的早發(fā)CHD，所有這五例患者均顯示在1353G/T 位點(diǎn)TT 基因突變，MEF2A 基因12 號外顯子突變與早發(fā)CHD 相關(guān)聯(lián)，表明早發(fā)CHD 在中國人群中發(fā)病有著很強(qiáng)的遺傳機(jī)制。

2.5 血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1 血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）作為一種單鏈糖蛋白對纖溶系統(tǒng)抗纖溶有著重要的調(diào)節(jié)作用，其主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，維持著人體正常血液中凝血及纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡，PAI-1 過多會使血液中纖溶酶原活性降低而極為容易導(dǎo)致血栓發(fā)生。Isordia-Salas 的研究［24］中對127 名年齡≤45 歲STEMI 患者和127 名正常對照組的IPAI-1 基因啟動子區(qū)4G/5G 基因型進(jìn)行分析，并測定血漿PAI-1 濃度，結(jié)果顯示IPAI-1 基因啟動子區(qū)4G/5G 多態(tài)性與早發(fā)STEMI 相關(guān)聯(lián)，4G 等位基因更頻繁地出現(xiàn)在STEMI患者組，是早發(fā)STEMI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.6 載脂蛋白E 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過程，多態(tài)性決定個體血脂水平，與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。早期國外研究證實(shí)［25］，ApoE 的E4 等位基因及啟動子219G/T 多態(tài)性與早發(fā)CHD 有關(guān)，是青年AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Kumar 等［26］的研究顯示，早發(fā)AMI 組ApoE 的E4 等位基因頻率是正常對照組的46倍，ApoE 的E4 等位基因是亞洲印度人早發(fā)AMI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.7 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一類在血壓調(diào)控、水鹽代謝中發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與高血壓、心室重構(gòu)、心力衰竭等密切相關(guān)，以往實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，RASS 參與了動脈粥樣硬化及CHD 的發(fā)病機(jī)制并影響預(yù)后［27］。RAAS 中主要含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）和血管緊張素（angiotensin，AngⅡ）受體，針對土耳其人的一項(xiàng)研究顯示［27］，在早發(fā)CHD 組ACE D 等位基因頻率較對照組有顯著增加，ACE DD 基因型是該人群早發(fā)CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Petrovic D 等人研究發(fā)現(xiàn)［28］，ACE DD 基因型是早發(fā)AMI 的一個獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素后，AngⅡ-1 型受體的AA 基因型則與早發(fā)AMI 不相關(guān)。

2.8 C-反應(yīng)蛋白 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）作為預(yù)測AMI 的重要指標(biāo)，它的濃度可以反映動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Abd ETA 等［29］的研究探討了CRP 基因多態(tài)性與早發(fā)CHD 之間的關(guān)聯(lián)，116 例早發(fā)CHD 和119 對照納入研究，CRP 基因+1059 G＞C 通過聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明CRP+1059 G＞C 多態(tài)性與高靈敏度C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平相關(guān)，是埃及人早發(fā)CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

大部分AMI 的危險(xiǎn)因素已經(jīng)明確，但是在沒有遺傳因素及吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的情況下，仍有早發(fā)AMI 的發(fā)生，由此提示一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響早發(fā)AMI 的發(fā)病機(jī)制。

3.1 感染和炎癥 hs-CRP、促炎性白介素-18（IL-18），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和抗炎的IL-10 參與了動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，并在早發(fā)CHD 的發(fā)病機(jī)制中有著潛在的重要作用［30］。Mundkur LA 研究［31］發(fā)現(xiàn)，與其他族群相比，巨細(xì)胞病毒感染和炎癥標(biāo)志物IL-6、hs-CRP 表現(xiàn)出與早發(fā)CHD 正相關(guān)，是印度裔人早發(fā)CHD的危險(xiǎn)因素，對于印度年輕人口發(fā)生CHD 有著顯著的預(yù)測價(jià)值。Wadhwa A 在一項(xiàng)關(guān)于≤45 歲AMI 患者的研究［32］中發(fā)現(xiàn)，相對于高齡對照組，研究組hs-CRP 水平顯著增高。

3.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）即高半胱氨酸，作為CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是由國外學(xué)者于1976 年通過流行病學(xué)調(diào)查最先提出，其機(jī)制為Hcy 可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響LDL-C 的氧化，使得血小板功能增強(qiáng)，增加血栓的形成。近年來一項(xiàng)大型薈萃分析認(rèn)為［33］，HCY 每增高5mmol/L，CHD 的患病風(fēng)險(xiǎn)增加20%。Eftychiou C 等研究［34］顯示，青年AMI 組HCY 水平高于對照組，且低的HDL-C 與較高水平的HCY 的相關(guān)聯(lián)，而低水平HDL-C 也是早發(fā)CHD 的危險(xiǎn)因素之一。

3.3 紅細(xì)胞分布寬度 紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，既往應(yīng)用于血液系統(tǒng)中對于貧血的診斷、鑒別診斷及分類。最新研究表明［35］，高水平的RDW 的是STEMI年輕患者的獨(dú)立預(yù)測因子。因?yàn)楦咚降腞DW 預(yù)示著血液處于高凝狀態(tài)，這種現(xiàn)象多見于炎性反應(yīng)及動脈粥樣硬化，其可以導(dǎo)致血小板的生成加速，大體積的血小板從被誘導(dǎo)的骨髓中釋放，而這些機(jī)制與AMI 的基本病理基礎(chǔ)密切相關(guān)。

3.4 轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素 轉(zhuǎn)氨酶與血清膽紅素作為肝功能評價(jià)指標(biāo)，但是將肝轉(zhuǎn)氨酶作為心血管風(fēng)險(xiǎn)新的生物標(biāo)志物的臨床研究越來越多，目前有研究發(fā)現(xiàn)［36］，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平在調(diào)整了潛在混雜因素后仍是早發(fā)CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，其機(jī)制考慮與CRP 參與的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)；膽紅素作為具有抗氧化活性的生物還原劑，能有效捕獲和清除氧自由基，阻止LDL 的氧化修飾，抑制氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）的形成，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)生，因而低水平血清膽紅素與血管老化和CHD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)聯(lián)［37］，但與早發(fā)AMI 關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

3.5 尿酸 高尿酸血癥是人體內(nèi)嘌呤因代謝發(fā)生紊亂，致使血液中尿酸增多而引起的一種代謝性疾病，研究證明，AMI 組中血尿酸水平高于對照組，提示高尿酸血癥與許多AMI 危險(xiǎn)因素相關(guān)。國外一項(xiàng)大型薈萃分析發(fā)現(xiàn)［38］，高尿酸血癥可能會增加CHD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是獨(dú)立于傳統(tǒng)CHD 的危險(xiǎn)因素，但血尿酸作為CHD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素的作用機(jī)制仍不清楚。雖然高尿酸血癥與高血壓、糖尿病、腎功能不全等AMI 危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，但其與早發(fā)AMI 的關(guān)系目前仍不明確。目前血尿酸水平更多的用于對AMI 預(yù)后的預(yù)測。

3.6 睪酮 血清睪酮水平與冠狀動脈疾病之間的關(guān)系是心血管醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，近期一項(xiàng)新的研究表明［39］，低水平的睪酮與年輕人群早發(fā)CHD 及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究納入的對象均為年齡≤45 歲的男性，發(fā)現(xiàn)與正常冠狀動脈組比較，游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）和總睪酮（total testosterone，TT）的血清水平在冠狀動脈造影證實(shí)的CHD 組顯著降低。其機(jī)制在于睪酮作為對動脈粥樣硬化的保護(hù)性因素可以抑制活化的促炎性細(xì)胞因子［40］，而細(xì)胞因子作為細(xì)胞炎癥的介體，促進(jìn)動脈壁局部炎癥，可能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡，纖維蛋白帽和斑塊破裂的降解，使得血小板黏附和血栓形成，從而導(dǎo)致臨床上不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的發(fā)生。由此可以認(rèn)為血清睪酮可作為早發(fā)AMI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.7 放療和化療 國內(nèi)曾有多例腫瘤患者放療、化療后發(fā)生AMI 的報(bào)道，國外文獻(xiàn)也曾報(bào)道［41］三例急診行冠狀動脈造影及血運(yùn)重建的女性早發(fā)AMI 患者（年齡分別為43，50 和53 歲），三人均無典型的AMI 經(jīng)典危險(xiǎn)因素，但其中兩人因霍奇金病接受過胸部放射治療，另外一人在過去則因乳腺癌接受化療，有國外學(xué)者推斷由于輻射誘導(dǎo)復(fù)雜的內(nèi)皮損傷導(dǎo)致冠狀動脈病變的發(fā)生［42］，但輻射暴露及腫瘤化療藥物心臟毒性與早發(fā)AMI 的獨(dú)立相關(guān)性需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

近年來，早發(fā)AMI 發(fā)病群體增多趨勢明顯，綜上所述，早發(fā)AMI 由多種危險(xiǎn)因素共同作用所導(dǎo)致。研究早發(fā)AMI 的危險(xiǎn)因素可以有針對性地開展人群預(yù)防，更好的防止和減少早發(fā)AMI 的發(fā)生發(fā)展。