OSAHS與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的研究進展

邵春磊 姜紋姣 蔣林娜 岳紅梅

蘭州大學第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科730000

OSAHS是指睡眠過程中上氣道完全或部分阻塞導致反復呼吸暫停和/或呼吸淺慢,進而導致微覺醒、間斷低氧及白天過度嗜睡的癥狀。OSAHS是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的危險因素,包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease,CHD)、高血壓、心律失常[1]。近年來OSAHS患病率呈逐年上升趨勢,據(jù)報道,其在CHD患者中的患病率高達38%～65%[2]。因此,OSAHS作為CHD的重要危險因素逐漸受到重視。大量研究表明OSAHS與CHD之間存在密切聯(lián)系,二者之間相互影響,本文就二者關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

OSAHS作為CHD的危險因素,其發(fā)病機制主要包括以下。(1)間歇性缺氧(intermittent hypoxia,IH)作用于交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞,引起交感神經(jīng)興奮,循環(huán)血液中去甲腎上腺素分泌增加,激活β1腎上腺素能受體,增強心肌收縮力并提高心率,從而提高心排血量。與此同時,交感神經(jīng)興奮收縮外周動脈血管,心臟后負荷的增加,導致心臟耗氧量增加,在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上,誘發(fā)夜間胸痛癥狀。另一方面,IH引起血管平滑肌重塑和肥大,增加心臟耗氧量,加重心肌缺血和缺氧。(2)IH造成炎癥刺激,促進炎癥細胞浸潤血管壁,白細胞運動增加及促炎細胞因子、趨化因子和黏附分子的表達增加,從而引起血管炎癥和動脈粥樣硬化改變[3]。長期的炎癥刺激亦導致循環(huán)中內(nèi)皮祖細胞數(shù)量的減少,影響損傷內(nèi)皮的修復能力。(3)IH引起血小板活化過度和動脈血栓的形成,同時破壞凝血和纖維蛋白溶解機制之間的平衡,導致血管內(nèi)皮的損傷和斑塊形成[4]。(4)IH激活了氧化應激,在氧化應激狀態(tài)下,超氧陰離子自由基與NO結(jié)合增加,內(nèi)皮型一氧化氮合酶的輔助因子四氫生物蝶呤降解速率升高,抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶形成的非對稱二甲基精氨酸增加,從而降低NO水平[5]。而NO是主要的內(nèi)皮源性血管擴張劑,NO的減少導致了血管的舒張障礙。其次,NO具有抑制血小板聚集和黏附分子表達等血管保護作用,促進了動脈粥樣硬化的形成[6]。(5)IH影響脂蛋白的代謝,導致高密度脂蛋白功能障礙,而高密度脂蛋白對血管具有保護作用,有抗動脈粥樣硬化的特性,包括促進細胞膽固醇的產(chǎn)生以及抗氧化、抗炎和抗凝血的作用,IH引起低密度脂蛋白水平的升高,導致血管內(nèi)皮的損傷[7]。(6)伴隨因素:OSAHS患者多為并發(fā)肥胖、高血壓、心律失常等其他CHD易感因素。因此,為了降低OSAHS患者的發(fā)病率和改善CHD的預后,建議OSAHS患者應當進行積極的預防及治療。

2 OSAHS與CHD的相關(guān)性研究

2.1 OSAHS與冠狀動脈狹窄程度的聯(lián)系 Zhang等[8]報道,OSAHS是CHD的危險因素之一,中重度OSAHS患者發(fā)生CHD的概率是非OSAHS患者的5.377倍[8]。日本學者Konishi[9]通過光學頻率-域成像來判斷OSAHS與冠狀動脈斑塊特征之間的關(guān)系,回顧性分析了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的光學頻率-域成像數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)與非OSAHS組相比,OSAHS患者的薄帽纖維粥樣瘤患病率及平均脂質(zhì)指數(shù)顯著較高,而平均最小纖維帽厚度顯著降低,說明OSAHS與CHD患者斑塊特征的不穩(wěn)定有關(guān)[9]。Tan等[10]通過虛擬組織學血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn),相比無或輕度OSAHS的患者,中重度OSAHS患者的總動脈粥樣硬化體積較大[(461.3±250.4)mm3比(299.2±135.6)mm3,P＜0.001)],這種聯(lián)系在調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等因素后仍有關(guān)聯(lián)[10]。除此之外,也有文獻報道了OSAHS與冠狀動脈鈣化之間的相關(guān)性。在包括52個研究在內(nèi)的一項系統(tǒng)回顧中,除外其他混雜因素,OSAHS患者的冠狀動脈鈣化增加[11]。而Bikov等[12]通過冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影發(fā)現(xiàn),雖然OSAHS患者鈣化斑塊的患病率高于非OSAHS患者(45%比21%),但差異無統(tǒng)計學意義。而分段受累評分和分段狹窄評分在OSAHS患者中升高(2.90±2.78比1.79±2.39,4.91±5.94比1.79±4.54,P值均＜0.01),并且與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI,r=0.41、0.43,P＜0.01)和氧飽和度下降指數(shù)(r=0.45、0.46,P＜0.01)顯著相關(guān),表明OSAHS與冠狀動脈狹窄之間密切相關(guān)。

2.2 Gensini評分及Syntax評分 大量研究表明,在OSAHS與冠脈狹窄嚴重程度之間存在顯著的相關(guān)性。在評估冠脈狹窄程度上,Gensini評分和SYNTAX評分常作為評估冠脈狹窄程度的有效評判標準。Vasheghani-Farahani等[13]根據(jù)多變量呼吸暫停預測值評估OSAHS的嚴重程度,OSAHS組的Gensini評分明顯高于非OSAHS組,且Gensini評分隨多變量呼吸暫停預測值的增加而增加[13]。Rivera-Pérez等[14]以AHI和Gensini評 分 評 估OSAHS和CHD的嚴重程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者之間并沒有顯著的相關(guān)性,但氧飽和度下降指數(shù)卻與CHD的嚴重程度顯著相關(guān)。而與此同時,Zhang等[8]提出,OSAHS患者除了在CHD患者組中發(fā)病率高以外,AHI及最低血氧飽和度均與Gensini評分顯著相關(guān),且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),即OSAHS越嚴重,Gensini評分越高。在Cheng等[15]的研究中也提到,患者隨著OSAHS病變程度加重,冠狀動脈血管病變支數(shù)所占比例有所增加,TIMI血流分級降低,Gensini評分增高,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。另一方面,Zhang等[16]的研究提出,OSAHS患者的AHI與Syntax評分呈正相關(guān)性,隨著呼吸紊亂的加重,Syntax評分顯著增加,冠狀動脈病變嚴重程度也相應增加,該結(jié)論與Jia等[17]的研究結(jié)果相類似。在中重度OSAHS組Syntax評分平均值較高,并且這類患者合并有3支血管病變的比例也較高[18]。綜上,學者認為在OSAHS和CHD之間存在獨立關(guān)聯(lián),中重度OSAHS是CHD的獨立危險因素[18]。因此,在考慮CHD風險因素的同時,應當考慮患者是否合并有OSAHS的可能[13]。

2.3 OSAHS對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后患者的影響 在接受PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中,中度至重度OSAHS的患病率高達63.7%[19]。2016年發(fā)表的一項meta分析表明,OSAHS的存在可能會增加PCI患者發(fā)生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的風險[20]。在Zhou等[18]的研究中發(fā)現(xiàn),中/重度OSAHS患者的PCI比例較高。除此之外,在PCI術(shù)后的患者中,關(guān)于OSAHS是否會增加PCI術(shù)后的患者支架內(nèi)血栓形成的風險,研究發(fā)現(xiàn)即使在使用較新的抗血小板藥物,如P2Y12受體抑制劑(如普拉格雷和替格瑞洛)聯(lián)合阿司匹林,PCI后早期支架血栓形成的發(fā)生率仍有1.4%～1.7%[21]。而在這部分患者中,若合并有中重度的OSAHS,發(fā)生早期支架血栓形成的風險會顯著增加,相比沒有OSAHS的患者,發(fā)生早期支架血栓形成的風險增加了7.34倍[22]。Qu等[23]也提到,在PCI術(shù)后的患者中,OSAHS可能增加了PCI患者發(fā)生MACE的風險,包括心源性死亡非致命性心肌梗死和冠狀動脈血運重建的風險[23],表明了CHD與OSAHS之間存在顯著相關(guān)性[21]。

2.4 OSAHS的MACE風 險 及 合 并CHD的 預 后 Archontogeorgis等[1]通過系統(tǒng)性冠狀動脈風險評估(SCORE)和Framingham風險評分來探討OSAHS與心血管疾病發(fā)病率和病死率之間的關(guān)系,合并OSAHS的患者在10年內(nèi)心血管發(fā)病率和病死率增加。并且OSAHS嚴重程度的增加與SCORE和Framingham風險評分的增加有關(guān)。也就是說,AHI與兩項評分呈正相關(guān)性。在最近的一項中國臺灣地區(qū)的研究中,對患有OSAHS的兒童和青少年進行了15年的隨訪,與非OSAHS對照組相比,OSAHS隊列中MACE的發(fā)生率更高(分別為15.97/10萬人年和8.20/10萬人年)。調(diào)整協(xié)變量后,患有OSAHS的兒童和青少年的MACE風險仍然顯著升高(HR=2.050,95%CI=1.312～3.107,P=0.010)[24]。幾項meta分析結(jié)果表明,中重度OSAHS的MACE的風險增加[23,25],差異有統(tǒng)計學意義。另外,在最近的幾項前瞻性研究中報道,OSAHS在行冠狀動脈支架術(shù)的患者中,MACE及術(shù)后再次出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征的概率也相應增加[17,26]。例如,OSAHS患者冠狀動脈支架術(shù)后MACE發(fā)生率明顯高于非OSAHS患者(25%比16%,P=0.038)[27]。除此之外,重度OSAHS患者還增加了中風、心源性死亡和全因死亡率的發(fā)生[23],但輕度OSAHS與血管轉(zhuǎn)歸或全因死亡風險之間無相關(guān)性(P＞0.05)[23]。因此,中重度OSAHS與CHD的預后及轉(zhuǎn)歸相關(guān),應該積極預防OSAHS患者未來的心血管事件,提前進行干預是有必要的[1]。

3 持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)對OSAHS合并CHD的影響

既然CHD的患者容易合并OSAHS,并且長期未得到治療的OSAHS易增加MACE的發(fā)生,那么對這類患者采取有效的治療措施是否能夠有效干預MACE的發(fā)生呢?目前,CPAP是OSAHS的主要治療方法。日本學者Nishihata等[28]曾提出,相比接受CPAP治療的OSAHS患者,未治療的OSAHS組無事件生存率顯著低于CPAP組;在多變量分析中,未治療的OSAHS組風險顯著增加。但更多研究卻得到了相反的結(jié)論,McEvoy等[29]在3.7年的隨訪后發(fā)現(xiàn),與未治療的OSAHS患者相比,平均每晚3.3 h的CPAP治療除顯著改善患者夜間打鼾和白天嗜睡的癥狀外,二者MACE比較差異無統(tǒng)計學意義。Wang等[30]通過meta分析發(fā)現(xiàn),在幾項觀察性研究中,CPAP確實能夠降低MACE,并且能夠顯著改善患者心血管死亡的風險。但遺憾的是,在幾項隨機對照試驗的研究中該結(jié)論卻未能得到證實。Abuzaid等[31]在meta分析中納入了4項隨機對照試驗,發(fā)現(xiàn)與單獨的藥物治療相比,CPAP的使用與MACE的風險降低無關(guān)。同樣持否認態(tài)度的學者還有Parsons等[32]及Guo等[33]。Abuzaid等[31]則認為,造成這種結(jié)果的原因或許與CPAP平均堅持時間較短有關(guān),在他觀察的樣本中65%的平均堅持時間為每晚3.3 h。而在亞組分析中顯示了當患者堅持每晚CPAP＞4 h,確實可以有效降低MACE[31]。Parsons等[32]也提出,在以往的前瞻性研究中顯示,OSAHS確實與心血管疾病之間存在聯(lián)系,但是為何在多項隨機對照試驗中卻無法得到證實,可能需要進行更長時間隨訪的大型隨機試驗,以明確地評估CPAP對心血管終點的影響和患者對CPAP的依從性問題。

綜上所述,OSAHS與CHD有明確的相關(guān)性,因此在臨床上應對肥胖、打鼾者以及常規(guī)治療不能改善的CHD患者行多導睡眠監(jiān)測儀明確有無OSAHS,及早給予合理的CPAP治療可能有效干預CHD的進展,降低OSAHS患者CHD發(fā)病率和病死率。

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