阻塞性睡眠呼吸暫停與視神經(jīng)病變的關(guān)系

方媛媛 劉輝國

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,武漢430000

OSAHS是一種臨床常見病,表現(xiàn)為睡眠期間上氣道阻塞,繼而引起呼吸暫停和低通氣反復(fù)發(fā)作[1],以慢性間歇性缺氧和睡眠片段化為主要病理特征,出現(xiàn)氧化應(yīng)激、高碳酸血癥、交感神經(jīng)激活、內(nèi)皮功能受損等全身病理生理改變,造成神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝及生長發(fā)育等多系統(tǒng)功能損害[2],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,甚至?xí)l(fā)車禍等不可挽回的損失。越來越多的研究表明OSAHS與多種視神經(jīng)疾病也具有相關(guān)性[3]。OSAHS相關(guān)視神經(jīng)病變主要包括原發(fā)性開角型青光眼、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarterial anterior ischemic optic neuropathy,NAION)、視乳頭水腫等[4-5],但關(guān)于OSAHS引起視神經(jīng)病變的具體機制目前研究較少。本文就OSAHS相關(guān)視神經(jīng)病變流行病學(xué)、發(fā)病機制及治療方案作一綜述。

1 OASHS相關(guān)視神經(jīng)病變現(xiàn)狀

1.1 NAION NAION是50歲以上中老年人最常見的急性視神經(jīng)病,表現(xiàn)為晨起時突發(fā)單眼無痛性視力急劇減退,相對性傳入性瞳孔障礙、視野缺損及視乳頭水腫為特征。在美國每年新發(fā)病例至少6 000例,我國年發(fā)病率約1∶16 000[6-7]。多種全身疾病均是NAION的高危因素,例如高血壓、糖尿病、高脂血增等。而多項研究表明NAION與OSAHS有顯著相關(guān)性。Aptel等[8]對89例非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測其中有67例(75%)確診為OSAHS患者,對其進(jìn)行為期3年的隨訪后顯示有15.4%的OSAHS患者累及第二眼;Wu等[9]對4項前瞻性隊列研究及1項病例對照研究進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn),OASHS患者合并或發(fā)展為NAION的風(fēng)險為非OASHS患者的6倍之多。OSAHS是非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的一個獨立高危因素已得到廣泛認(rèn)可。

1.2 原發(fā)性開角型青光眼 青光眼是一種病理性眼壓升高性視神經(jīng)病變,視神經(jīng)漸進(jìn)性受損,伴視野缺損,嚴(yán)重者出現(xiàn)失明。開角型青光眼臨床上可分為正常眼壓型青光眼和高眼壓型青光眼。有研究表明原發(fā)性開角型青光眼與OSAHS相關(guān),但結(jié)論并不一致。Aptel等[10]對9 580例50歲以上的患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查卻得出將混雜因素考慮在內(nèi),OSAHS患者相較于非OSAHS,青光眼發(fā)病率并沒有明顯增加的結(jié)論。Huon等[11]分別從青光眼患者中OSAHS的發(fā)病率及OSAHS患者青光眼的發(fā)病率兩個方面進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示青光眼與OSAHS具有顯著相關(guān)性,OSAHS更容易并發(fā)青光眼。

1.3 視乳頭水腫 視乳頭水腫特指顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的視乳頭水腫,表現(xiàn)為短暫性視物模糊,行眼底檢查可發(fā)現(xiàn)不同程度的雙眼視乳頭水腫、視野缺損,若顱內(nèi)高壓不能解決,則可能出現(xiàn)晚期視力嚴(yán)重受損。有學(xué)者認(rèn)為OSAHS可通過多種機制引起顱內(nèi)高壓[12],如此,我們有理由認(rèn)為OSAHS與視乳頭水腫之間存在聯(lián)系。多篇報道[13-14]證實了OSAHS與視乳頭水腫之間的關(guān)系,并且提出持續(xù)正壓通氣治療(continue positive airway pressure,CPAP)治療可緩解癥狀。但目前尚缺乏大樣本的臨床病例對照研究論證其相關(guān)性或隊列研究說明其因果關(guān)系。

2 OSAHS引起視神經(jīng)病變可能的機制

OSAHS以睡眠期間反復(fù)上氣道完全或部分阻塞,伴有PaCO2下降,這種反復(fù)發(fā)作的通氣量減低或呼吸暫停引起機體出現(xiàn)類似于缺血再灌注的慢性間歇性缺氧,夜間反復(fù)胸內(nèi)負(fù)壓增大、CO2潴留和低氧血癥等病理生理改變,繼發(fā)交感神經(jīng)激活,并出現(xiàn)微覺醒。反復(fù)夜間低氧誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷,繼而出現(xiàn)炎癥反應(yīng),損傷內(nèi)皮血管系統(tǒng),造成全身多系統(tǒng)靶器官的功能障礙。視神經(jīng)病變主要涉及缺血缺氧低灌注、氧化應(yīng)激及繼發(fā)視神經(jīng)軸索受損萎縮等病理生理過程。OSAHS可能通過上述過程造成視神經(jīng)損傷。

2.1 低氧直接損傷 視神經(jīng)為第二對腦神經(jīng),為中樞感覺神經(jīng),需要高能量代謝來維持正常功能[15],對缺氧極度敏感[16]。OSAHS發(fā)作性低氧血癥會通過增加線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)活性氧的產(chǎn)生直接損傷中樞皮質(zhì)神經(jīng)元[17]及海馬體[18],又或者通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷,引起認(rèn)知障礙、精神異常等癥狀。Stefánsson等[19]的研究表明,當(dāng)吸入100%的氧氣時,豬視覺神經(jīng)上的平均氧張力增加。如果吸入空氣中氧氣量的變化是適度的,視神經(jīng)可以調(diào)節(jié)血液流動并保持組織氧張力恒定。如果吸入氧的變化超過了自身調(diào)節(jié)的能力,則組織氧張力發(fā)生變化。那么,我們可以合理的推測,在長期反復(fù)缺氧的過程中,機體長期處于低氧狀態(tài),超過視神經(jīng)調(diào)節(jié)閾值,使得視神經(jīng)暴露于低氧水平,進(jìn)而出現(xiàn)缺氧性損傷。Tsang等[20]對41例中重度OSAHS患者進(jìn)行視野檢查發(fā)現(xiàn)相對35例非OSAHS患者,經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測檢測診斷為OSAHS的患者出現(xiàn)視野缺損的風(fēng)險明顯升高,并提出合理假設(shè),即重復(fù)呼吸暫停引起視神經(jīng)缺氧,或間接引起血管病變導(dǎo)致視野缺損。

2.2 血管因素

2.2.1 神經(jīng)血管低灌注 視神經(jīng)分為眼內(nèi)段、眶內(nèi)段、管內(nèi)段及顱內(nèi)段,其各段血液供應(yīng)有所不同。眼內(nèi)段,為視盤表面的神經(jīng)纖維層,由視網(wǎng)膜中央動脈來的毛細(xì)血管供應(yīng),而視盤篩板及篩板前的血供,則由來自睫狀后動脈的分支供應(yīng)。二者之間有溝通。Zinn-Haller環(huán),為視盤周圍鞏膜內(nèi)睫狀后動脈小分支吻合所成。眶內(nèi)、管內(nèi)、顱內(nèi)段則由視神經(jīng)中的動脈及顱內(nèi)動脈、軟腦膜血管供應(yīng)[21]。上述血管均為周圍小動脈或者末梢微動脈,當(dāng)夜間睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)間歇性缺氧時,頸動脈化學(xué)感受體感受循環(huán)血中氧分壓的下降,產(chǎn)生電信號并興奮交感神經(jīng),外周血管阻力增加,血壓急劇升高并持續(xù)維持較高的水平[22-23],超出眼血管自身調(diào)節(jié)能力,視神經(jīng)供應(yīng)血管收縮,血流量下降,視神經(jīng)灌注減少,長期暴露于缺血缺氧狀態(tài),引起神經(jīng)水腫甚至萎縮[24]。而眶內(nèi)、顱內(nèi)視神經(jīng)血管受腦血管血流及軟腦膜血管血流的影響。軟腦膜動脈具有穩(wěn)定腦血流的作用,抵消血流速度和腦血流收縮壓-舒張壓振幅的變化,在OSAHS患者中,因PaCO2升高,腦血管擴張,另外缺氧、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)影響全身脈管系統(tǒng),使得軟腦膜動脈對PaCO2的穩(wěn)定能力下降,不再補償腦血流的變化,那么視神經(jīng)頭部的自動調(diào)節(jié)將會受損,表現(xiàn)為視神經(jīng)乳頭水腫[25]。

2.2.2 神經(jīng)血管功能障礙 (1)交感神經(jīng)興奮性增加:OSAHS以間歇性缺氧及微覺醒為主要特點,反復(fù)發(fā)作性間歇性低氧導(dǎo)致循環(huán)血氧含量下降,激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。同時,當(dāng)呼吸暫停,由于血氣的變化,機體通過一系列激活鏈來穩(wěn)定上呼吸道肌肉張力以中止呼吸暫停,這一過程伴有交感神經(jīng)的興奮,并繼發(fā)心動過速和短暫的血壓升高,使得患者從呼吸暫停中醒來,恢復(fù)氣流,血氧飽和度升高[26-27]。而交感自主神經(jīng)的興奮除了帶來心率失常,血管阻力增加,同時伴隨缺氧時,血管內(nèi)皮受損,自我調(diào)節(jié)功能下降,舒縮失調(diào)。(2)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng):缺氧-復(fù)氧的過程類似于缺血再灌注損傷,間歇性缺氧導(dǎo)致大量的活性氧產(chǎn)生而不能被線粒體清除,富余的氧自由基破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)甚至凋亡[28]。而活性氧不僅直接損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu),而且是低氧誘導(dǎo)因子1的誘導(dǎo)劑,誘導(dǎo)多種基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),包括各種炎癥因子、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白等,加重內(nèi)皮細(xì)胞的破壞,影響其正常自我調(diào)節(jié)功能[29]。血管內(nèi)皮的破壞是動脈粥樣硬化的起點,視神經(jīng)供應(yīng)動脈內(nèi)皮受損后,則不可避免的出現(xiàn)血管硬化,視神經(jīng)血管多以玻璃樣變性為主,加重血管的收縮舒張障礙以至于視神經(jīng)缺血[30]。(3)血小板聚集、異常活化:OSAHS發(fā)生時間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、循環(huán)炎癥細(xì)胞因子和脂質(zhì)濃度升高是導(dǎo)致OSAHS患者血管穩(wěn)態(tài)破壞的因素。與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和其他未暴露的分子相平行,血小板也發(fā)生了異常活化和聚集[31]。異?；罨难“暹M(jìn)一步釋放生物活性物質(zhì),通過與LDL受體的相互作用,活化的血小板有助于脂質(zhì)過氧化,從而反過來加重氧化應(yīng)激。血小板是動脈粥樣硬化的早期效應(yīng)細(xì)胞。持續(xù)的血小板活化可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓并發(fā)癥,加重視神經(jīng)微循環(huán)障礙。

2.2.3 血管活性物質(zhì)不平衡 OSAHS患者血氧水平下降,低氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素1(具有收縮血管的功能)[32];而內(nèi)皮細(xì)胞通過NO合酶產(chǎn)生NO(具有舒張血管的功能),慢性間歇性缺氧時,NO生物利用度下降[33]。當(dāng)內(nèi)皮素1/NO平衡被打破時,則出現(xiàn)血管收縮舒張障礙,影響是視神經(jīng)血流動力學(xué),進(jìn)而促發(fā)視神經(jīng)缺血缺氧損傷。

2.3 機械壓力

2.3.1 眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)升高 IOP升高一直被認(rèn)為是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄的病理生理基礎(chǔ),IOP升高對視神經(jīng)及視神經(jīng)血液供應(yīng)造成壓迫,軸漿流中斷;IOP大于靶水平時,引發(fā)視神經(jīng)纖維和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失及凋亡,其結(jié)局致使視野缺損和視神經(jīng)萎縮[34]。多項研究報道OSAHS與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度相關(guān),且有報道指出40%的視神經(jīng)軸索損傷先于可檢測的變化出現(xiàn)之前,其機制可能與IOP變化有關(guān)[35-36]。Pépin等[37]的研究發(fā)現(xiàn)有些患者可能在白天出現(xiàn)最高的IOP,有些患者在24 h內(nèi)IOP曲線平緩,而不是預(yù)期的夜間達(dá)高峰,24 h IOP節(jié)律紊亂,Sergi等[36]報道OSAHS患者的IOP明顯更大,同樣的,Moghimi等[36]也得出了相同的結(jié)論,并指出AHI指數(shù)與IOP具有明顯相關(guān)性。另外,夜間仰臥位IOP可升高[39],肥胖也可能引起IOP升高,因為眼眶內(nèi)脂肪組織過多和外周靜脈壓力增加[40]。OSAHS可通過多種機制引起IOP升高,進(jìn)而損傷視神經(jīng)。

2.3.2 顱內(nèi)壓(intracranial pressure,ICP)升高 OSAHS與ICP變化的關(guān)系已得到論證[12]。呼吸暫停事件發(fā)生時,胸腔內(nèi)壓升高,回心血量減少,腦靜脈回流量下降,血容量升高,ICP升高[41];其次,間歇性缺氧引起高碳酸血癥,PaCO2升高使腦血管擴張,腦含水量增加可能改變顱內(nèi)容積。有文獻(xiàn)表明,阻塞性睡眠呼吸暫停患者在夜間接受氧氣治療后,大腦體積減少了4%[42]。另一個可能引起顱內(nèi)壓升高的原因是OSAHS患者顱內(nèi)谷氨酸水平的升高。Alperin等[43]的研究提出呼吸暫?？梢鸸劝彼嵘?引起腦水腫,從而增加ICP。同時視神經(jīng)乳頭低灌注低氧以及繼發(fā)氧化應(yīng)激均會升高谷氨酸[44]。谷氨酸作為興奮性神經(jīng)毒素,可引起腦水腫、高顱內(nèi)壓[45]。OSAHS通過以上機制引起ICP升高,視神經(jīng)逆行軸突轉(zhuǎn)運因受壓而中斷,繼而引起視神經(jīng)乳頭水腫,長期壓力不解除則出現(xiàn)視神經(jīng)凋亡,纖維萎縮,表現(xiàn)為視野缺損,視神經(jīng)功能障礙。

3 CPAP治療對視神經(jīng)損傷的作用

CPAP作為OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,已在臨床診療中廣泛使用。CPAP治療可解除OSAHS患者夜間上氣道阻塞,改善缺氧,進(jìn)一步改善由缺氧等引起的一系列病理生理改變。但CPAP治療對于視神經(jīng)損傷的作用,仍存在爭議。有研究者對從電生理的角度說明了CPAP對視神經(jīng)損傷的改善作用[46]。對20例重度OSAHS患者進(jìn)行視覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn),CPAP治療對堅持治療的OSA患者的視覺誘發(fā)電位有顯著改善,就此推測CPAP治療可以通過恢復(fù)和保護視神經(jīng)功能,將OSA的代謝、炎癥和缺血后果降到最低,從而使OSA患者視覺誘發(fā)電位反應(yīng)的改變正?；５獵ohen等[47]發(fā)現(xiàn),經(jīng)CPAP治療的OSAHS患者與未行CPAP治療的OSAHS患者間的夜間平均IOP差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此CPAP對視神經(jīng)損傷的作用尚不明晰。

4 小結(jié)

關(guān)于OSAHS與視神經(jīng)病變的關(guān)系,目前大多數(shù)研究為回顧性及橫斷面研究,僅能說明兩者之間的存在聯(lián)系,缺乏前瞻性研究以論證因果關(guān)系。另外,OSAHS患者常伴有許多潛在混雜因素,包括肥胖、高血壓和糖尿病等,都會給疾病之間因果關(guān)系的論證帶來困難。但無論OSAHS與視神經(jīng)病變有無直接病理生理關(guān)系,CPAP治療都是OSAHS患者所必需的。而對于眼科醫(yī)師以及從事睡眠障礙診療的醫(yī)師而言,需考慮OSAHS引起視神經(jīng)病變可能性。對于是否需要對眼科疾病常規(guī)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測仍需要進(jìn)一步的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突