中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在肺部常見疾病中的研究進(jìn)展

儂會秘 周玉仙 李楊 李孟麗 雷雯

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科650101

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-tolymphocyte ratio,NLR)是反應(yīng)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的動態(tài)平衡的一種新型炎癥指標(biāo),由Bass等[1]在1983年首次提出。NLR簡單、廉價(jià)且容易獲得,在腫瘤、心腦血管、肝臟、免疫系統(tǒng)等諸多疾病中的預(yù)測價(jià)值不斷凸顯,成為近年來一大研究熱點(diǎn)。關(guān)于NLR在肺部疾病中的應(yīng)用研究也越來越多,現(xiàn)將NLR在肺部常見疾病中的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 NLR與COPD

COPD是一種存在持續(xù)性氣流受限的肺部疾病,以肺實(shí)質(zhì)、氣道及肺血管慢性炎癥為特征,其慢性炎癥引起白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集,中性粒細(xì)胞被激活后所釋放的各種蛋白酶廣泛參與了肺氣腫和COPD發(fā)生、發(fā)展。例如,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶能夠降解不溶性彈性蛋白、髓過氧化物酶介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的殺菌作用,且二者都有利于COPD的組織破壞[2]。因此,NLR作為反映中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間平衡的一種新型炎癥指標(biāo),在COPD中的應(yīng)用越來越廣泛。

Paliogiannis等[3]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者的NLR比健康人群組明顯升高,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(actu exacerbation of chornic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者的NLR比穩(wěn)定期COPD患者更高,提示NLR在COPD的嚴(yán)重程度中具有預(yù)測作用。在對100例AECOPD患者的回顧性研究中,Taylan等[4]通過比較NLR、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞(white blood cells,WBC)和ESR的受試者工作特征曲線,證實(shí)NLR是預(yù)測AECOPD的最敏感指標(biāo)。Sakurai等[5]以NLR=2.7作為臨界值將274例COPD患者分為NLR＜2.7組和NLR≥2.7組,發(fā)現(xiàn)NLR≥2.7組患者的年齡更大、體質(zhì)量指數(shù)更低、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比也更低,因此,NLR與COPD的嚴(yán)重程度和惡化有關(guān),可將NLR=2.7作為閾值來預(yù)測COPD患者的病情嚴(yán)重與惡化程度。

NLR在COPD的預(yù)后中也有重要價(jià)值。Lee等[6]的一項(xiàng)隊(duì)列研究通過測定COPD患者肺活量和隨訪第1年的患者急性加重期的NLR水平,發(fā)現(xiàn)NLR與氣流受限的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性(P＜0.001),將NLR與第一秒用力呼氣容積聯(lián)合可提高對COPD患者1年隨訪期間的惡化預(yù)測率。Yao等[7]單獨(dú)使用NLR預(yù)測院內(nèi)AECOPD患者病死率,發(fā)現(xiàn)NLR的最佳臨界值為6.24,曲線下面積為0.803,敏感度為81.08%,特異度為69.17%,這種預(yù)測能力超過CRP和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)。Fei等[8]的研究發(fā)現(xiàn),NLR升高是AECOPD患者28 d死亡率、ICU入住率和有創(chuàng)機(jī)械通氣需求的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,NLR≥8.130的AECOPD患者28 d死亡率較高,而NLR≥10.345的患者更可能需要有創(chuàng)機(jī)械通氣?？傊?監(jiān)測COPD患者的NLR水平有利于評價(jià)病情、評估預(yù)后,從而更好地指導(dǎo)治療。

2 NLR與肺癌

有研究表明,機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)、慢性刺激及免疫系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)展相關(guān)[9],NLR反映了機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫平衡,推想NLR與腫瘤的發(fā)生存在一定關(guān)系。一方面,外周血中的中性粒細(xì)胞可通過重塑細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移,還可以釋放活性氧、NO和精氨酸酶等抑制淋巴細(xì)胞的反應(yīng),而機(jī)體抗腫瘤免疫的主要組成是淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞減少又促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)運(yùn)[10];另一方面,有研究表明NLR與多種腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子有關(guān),這些因子可抑制T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能,進(jìn)而抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原應(yīng)答的突變[11]。因此,NLR升高代表了機(jī)體的高炎癥反應(yīng)狀態(tài)以及免疫反應(yīng)的失衡,最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

肺癌是目前全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤,其中以小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的惡性程度最高。Suzuki等[12]通過對122例SCLC患者的研究,發(fā)現(xiàn)高NLR和高PLR提示患者的生存率低,基線淋巴細(xì)胞減少是其預(yù)后不良的指標(biāo)。Mirili等[13]研究發(fā)現(xiàn)NLR＜4的SCLC患者的平均和中位總生存期、無進(jìn)展生存期明顯高于NLR＞4的患者,將NLR與腫瘤代謝參數(shù)聯(lián)合可更好地預(yù)測SCLC患者的生存期。我國周昳欣和郝吉慶[14]也發(fā)現(xiàn)NLR與PLR是SCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素,高NLR提示預(yù)后較差。

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見的類型。通過回顧性分析171例NSCLC術(shù)前患者和105名健康者的數(shù)據(jù),Xu等[15]發(fā)現(xiàn)NSCLC患者的NLR和PLR水平比健康對照組高,且得出PLR和NLR分別是T期和N期的獨(dú)立預(yù)測因子的結(jié)論。Song等[16]的研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR等淋巴減少指標(biāo)是晚期NSCLC化療患者生存的重要預(yù)后指標(biāo),這些指標(biāo)升高往往提示預(yù)后不良。Shinjiro等[17]發(fā)現(xiàn)術(shù)前低NLR＜1.5提示NSCLC患者預(yù)后良好,對隨訪間隔和輔助治療的選擇有一定的指導(dǎo)意義。綜上所述,NLR在不同亞型的肺癌中均有升高,臨床上可用于輔助肺癌早期診斷,對預(yù)測肺癌的分期及預(yù)后也具有重要價(jià)值。

3 NLR與肺炎

肺炎是指致病微生物、放射線、吸入性異物等引起肺部感染性疾病,其中以細(xì)菌性肺炎最常見,細(xì)菌感染引起白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞升高,從而導(dǎo)致NLR變化,所以NLR與肺炎發(fā)生也存在密切關(guān)系。

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)多為細(xì)菌性肺炎,Kartal等[18]對114例CAP患者和50名對照者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),CAP組的NLR、PLR和CRP水平明顯高于對照組(P＜0.05),提示NLR對于CAP的診斷具有輔助作用。臨床上多用ATS的肺炎嚴(yán)重程度評分(pneumonia severity index,PSI)對CAP嚴(yán)重程度進(jìn)行評價(jià),在最近的一項(xiàng)研究中,Che-Morales等[19]通過單變量和多變量分析表明對于PSIⅢ級及以上的患者,發(fā)現(xiàn)NLR可代替PSI來鑒別CAP中的重癥肺炎并能預(yù)測其并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),在臨床上對于嚴(yán)重肺炎患者的評估更為迅速、簡便。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)NLR預(yù)測30 d死亡率及預(yù)后優(yōu)于PSI、CURB-65、CRP和WBC,NLR＜11.12的受試者沒有死亡,NLR在11.12～13.4的患者30 d死亡率為30%,而NLR在13.4～28.3的患者30 d死亡率為50%,所有NLR＞28.3的參與者在30 d內(nèi)死亡[20]。

NLR在其他肺炎中也得到應(yīng)用。卒中相關(guān)性肺炎(stroke associated pneumonia,SAP)是腦卒中患者急性期及后遺癥期常見的肺部感染性疾病。Nam等[21]研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中患者中,較高的NLR有助于及時(shí)識別SAP高?；颊?為進(jìn)一步研究預(yù)防性抗生素治療提供線索。我國封萍等[22]通過對118例高血壓病性腦出血患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),入院后第3、5天SAP組的WBC與NLR值均大于同期的非SAP組(P＜0.05),可采用第3、5天的NLR值對腦卒中患者SAP的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測。有研究發(fā)現(xiàn)低NLR水平可作為醫(yī)院獲得性肺炎患者多藥耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床預(yù)測因子[23]。高NLR預(yù)測重癥肺炎患者的預(yù)后也有一定的價(jià)值,其cut-off值為10.27時(shí),預(yù)測重癥肺炎患者死亡的敏感度為可達(dá)92.9%,特異度達(dá)96.8%[24]。所以,NLR作為新型炎癥指標(biāo),有助于對各種肺炎的診斷、嚴(yán)重程度分度以及預(yù)后進(jìn)行判斷,有利于精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施,在臨床上值得推廣。

4 NLR與肺栓塞(pilmonary embolism,PE)

PE是靜脈血栓栓塞癥中的一種,是常見的高病死率肺部疾病。靜脈血栓形成是由無菌性炎癥驅(qū)動的過程,涉及先天性和適應(yīng)性免疫[25]。早期的實(shí)驗(yàn)中,小鼠靜脈血栓中的高中性粒細(xì)胞DNA含量為中性粒細(xì)胞在血栓形成中發(fā)揮重要作用提供了初步線索[26],最近還有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞胞外陷阱能夠激活血小板和凝血的支架,從而促進(jìn)血栓的形成[27]。所以,中性粒細(xì)胞在靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生中顯示出關(guān)鍵作用,NLR與PE的發(fā)生存在相關(guān)性。

臨床中常用簡化的肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(simplified pulmonary embolism severity index,sPESI)對PE的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估,使用sPESI得分的目的在于立即確定死亡風(fēng)險(xiǎn)極低的患者,這些患者占整個(gè)PE人群的1/3[28]。在Akgüllü等[29]的研究中,NLR與sPESI聯(lián)合在預(yù)測短期病死率方面比單獨(dú)使用sPESI更準(zhǔn)確(曲線下面積為0.906比0.859),盡管這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但這一結(jié)果表明NLR在這種情況下具有附加的預(yù)后作用。Telo等[30]根據(jù)sPESI確定APE患者早期病死率的高風(fēng)險(xiǎn)和PLR和NLR的水平,發(fā)現(xiàn)高?；颊叩腜LR和NLR升高,PLR對3個(gè)月死亡率有預(yù)測價(jià)值,而NLR對APE患者的醫(yī)院死亡率、3個(gè)月死亡率和3個(gè)月總死亡率有預(yù)測價(jià)值。此外,國外還有研究發(fā)現(xiàn)NLR≥5.7的患者病死率是NLR值＜5.7的患者病死率的10.8倍,并提出NLR值是PE患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子的結(jié)論[31]。以上研究提示NLR在PE患者的預(yù)后中所展現(xiàn)的價(jià)值,短期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者中已經(jīng)確定,而NLR尤其可作為對血流動力學(xué)穩(wěn)定的PE患者預(yù)后進(jìn)行初步判斷的有前景的生化標(biāo)志物。

5 NLR與其他肺部疾病

肺結(jié)核病(pulmonary tuberculosis,PTB)是我國常見的呼吸道傳染性疾病,由于抗結(jié)核藥物廣泛使用和用藥療程不規(guī)范,耐藥性結(jié)核桿菌越來越多,典型的肺結(jié)核病例減少。在許多基層醫(yī)院,由于檢查設(shè)備的欠缺,肺結(jié)核與細(xì)菌性肺炎的鑒別仍是一個(gè)難點(diǎn)。周捷等[32]的研究發(fā)現(xiàn)NLR可作 為PTB與CAP的 快速鑒 別指標(biāo),PTB的NLR顯著低于細(xì)菌性CAP,當(dāng)NLR＜7時(shí)提示為PTB患者。一項(xiàng)研究表明,抗結(jié)核治療前的NLR≥2.53與PTB復(fù)治相關(guān),NLR≥2.53、X線胸片初始空洞、吸煙史以及年齡≥60歲都是PTB復(fù)治的危險(xiǎn)因素[33]。還有研究發(fā)現(xiàn)入院前NLR可能是預(yù)測粟粒性PTB患者ARDS病死率和發(fā)展的一個(gè)有用指標(biāo),NLR是PTB患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[34]。因此,NLR作為簡便易獲得的指標(biāo),在我國基層PTB的診治中值得推廣。

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension,PAH)是心肺系統(tǒng)的一種常見多發(fā)病。近年來,炎癥與PAH的關(guān)系越來越受到關(guān)注,炎癥對PAH的促進(jìn)機(jī)制可概括為:一方面,肺血管膜內(nèi)的炎癥細(xì)胞所釋放的炎癥因子可作用于內(nèi)皮細(xì)胞致其功能紊亂,也可促進(jìn)中膜的平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖;另一方面,外膜纖維細(xì)胞之間具有免疫細(xì)胞黏附,可促進(jìn)外膜肌化[35]。一項(xiàng)對101例PAH患者的單因素和多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR＞2.23組患者的腦鈉尿肽、CRP、總膽紅素較NLR≤2.23組偏高(P＜0.05),NLR≤2.23組預(yù)后明顯好于NLR＞2.23組[36]。所以,筆者初步得出NLR與PAH的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān),而此類研究在臨床上仍較少,具體影響機(jī)制需進(jìn)一步研究。希望通過對炎癥與PAH的進(jìn)一步研究,能為PAH的抗炎治療尋找新突破口。

支氣管哮喘(哮喘)是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥,根據(jù)氣道炎癥的細(xì)胞類型可分為嗜酸粒細(xì)胞性哮喘和非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘,而非嗜酸粒細(xì)胞性哮喘中以中性粒細(xì)胞性哮喘最多見[37]。有研究發(fā)現(xiàn)NLR在中性粒細(xì)胞性哮喘中會升高,但二者之間的相關(guān)性不大,NLR可能反映的是與中性氣道炎癥相關(guān)的全身性炎癥狀態(tài)[38]。時(shí)光等[39]將262例哮喘患者分為危重組和非危重組,并納入130名健康人作對照組,發(fā)現(xiàn)危重組的NLR高于非危重組和對照組,NLR診斷哮喘急性發(fā)作期危重患者的最佳臨界值為2.58,敏感度為82.8%,特異度為81.1%,因此,NLR可應(yīng)用于哮喘患者的診斷和病情評價(jià),尤其適用于指導(dǎo)流量較大的門診哮喘患者的進(jìn)一步治療。

NLR是一項(xiàng)簡便、廉價(jià)、易獲得且可重復(fù)性高的炎癥標(biāo)志物,反映了機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫的動態(tài)平衡,在臨床中不斷被我們認(rèn)識和應(yīng)用。炎癥反應(yīng)貫穿了肺部諸多疾病的病理生理過程,隨著對NLR研究的進(jìn)一步深入,NLR在肺部疾病中的作用也不斷凸顯。綜上所述,NLR有助于對多種肺部疾病的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行判斷,利于對患者作出臨床決策,促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施,在肺部疾病的診治中值得推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突