血清蔗糖滲透性檢測(cè)在早期胃癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值

董 敏,王 玲 綜述，陳新華△ 審校

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在中國(guó)，胃癌的發(fā)病率和病死率僅次于肺癌位居第2位，是中國(guó)北方最常見的惡性腫瘤[1-2]。隨著中國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，癌癥成為最主要的死亡原因，病死率超過70%[3]，因此，降低胃癌發(fā)病率和病死率是目前面臨的重大任務(wù)。早期胃癌多無癥狀或僅有消化不良癥狀，患者很少主動(dòng)就醫(yī)，中國(guó)70%以上的胃癌患者就診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期，五年生存率僅為20%～40%[4]。但是在日本，胃癌的5年生存率可達(dá)80%以上，原因是日本在國(guó)內(nèi)推行全民胃癌早篩查，早在1982年就開始使用雙重對(duì)比X線攝影對(duì)40歲以上的胃癌高危人群進(jìn)行篩查，提高了早期胃癌的診斷率，從而降低了胃癌的病死率[5]。目前全球公認(rèn)的診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)是電子胃鏡聯(lián)合組織病理學(xué)檢查，但是由于其為侵入性檢查，無癥狀患者的可接受性較差。因此，需要尋找一種準(zhǔn)確度高、靈敏度高的無創(chuàng)檢測(cè)方法，以便進(jìn)行大規(guī)模人群早期胃癌的篩查，提高胃癌患者的生存率與生活質(zhì)量。血清學(xué)檢測(cè)具有無創(chuàng)、便捷等特點(diǎn)，適合用于臨床大規(guī)模人群的篩查。血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別早期胃癌靈敏度高，可作為一種新型的早期胃癌篩查方法應(yīng)用于臨床中，有一定的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 現(xiàn)有的胃癌血清學(xué)篩查方法

1.1血清胃蛋白酶原(PG)檢測(cè) PG分為PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺分泌，PGⅡ全胃黏膜均可分泌[6]，早期胃癌患者PGⅠ水平明顯降低，PGⅡ水平升高[7]。2017年底，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)[8]首次提出了適合中國(guó)人群的血清學(xué)檢測(cè)臨界值：PGⅠ/PGⅡ<3.89、胃泌素-17>1.50 pmol時(shí)，胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但是血清中PGⅠ和PGⅡ的水平與個(gè)體的年齡、性別、HP感染有關(guān)[9]。KIM等[10]的研究也得出了上述結(jié)論，同時(shí)研究者還指出血清PG水平可能與體質(zhì)量、體表面積、吸煙飲酒史、腫瘤位置、深度、病理組織類型等也有一定的關(guān)系。綜上所述，血清PG水平與人群個(gè)體差異有關(guān)。所以用PG法對(duì)早期胃癌篩查受到了一定的限制，還需對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行大樣本研究，設(shè)定不同群體的PG檢測(cè)臨界值，以提高PG檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

1.2腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) HERBERMAN[11]在1978年提出腫瘤標(biāo)志物這一概念，將其定義為由腫瘤細(xì)胞或組織產(chǎn)生的與腫瘤形成、發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物發(fā)生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入血液或組織液中水平明顯高于正常參考值的一類生物活性物質(zhì)。目前臨床常用的腫瘤標(biāo)志物大多根據(jù)生物化學(xué)特性和免疫學(xué)特性進(jìn)行分類，包括癌胚抗原、糖類抗原、酶類、激素類等。俱瑗[12]研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)檢測(cè)癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原24-2、糖類抗原72-4這4種腫瘤標(biāo)志物，可以提高診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性。侯陳鳳等[13]研究證明在胃癌患者中，糖類抗原72-4、胸苷激酶1水平明顯增加，而且糖類抗原72-4與胸苷激酶1、PGⅠ聯(lián)合檢測(cè)，水平異常為胃癌發(fā)生的高危因素。但是臨床常用的胃癌標(biāo)志物識(shí)別早期胃癌的靈敏度、特異度較差[14-15]，篩查早期胃癌缺乏有意義的腫瘤標(biāo)志物，因此限制了其臨床應(yīng)用。MG7為中國(guó)自主發(fā)現(xiàn)的新型胃癌標(biāo)志物，診斷胃癌的靈敏度與特異度均高[16]，可用于早期胃癌篩查，值得進(jìn)一步研究。

1.3幽門螺桿菌(HP)檢測(cè) HP感染與胃癌的發(fā)生存在顯著的相關(guān)性，HP感染率高的地區(qū)，其人群胃癌的發(fā)病率也高。日本通過檢測(cè)血清HP免疫球蛋白G抗體和PG水平篩查早期胃癌，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果的陰陽性分A：HP(-)、PG(-)；B：HP(+)、PG(-)；C：HP(+)、PG(+)；D：HP(-)、PG(+)4組，D組胃癌風(fēng)險(xiǎn)最高，其余依次為C、B、A組[17]。此外，用上述方法對(duì)早期胃癌進(jìn)行篩查，檢出率比X線高3倍且價(jià)格低于用X線篩查[18]。然而關(guān)于此方案的分組還存在爭(zhēng)議，缺乏一個(gè)準(zhǔn)確的HP臨界值來確定各組中的相對(duì)胃癌高?；颊摺２煌呐R界值用來區(qū)分不同的HP感染階段，對(duì)于那些感染相對(duì)嚴(yán)重患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查更有意義，可以減少不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)[19]。目前該方案缺乏這種HP抗體滴度臨界值的共識(shí)，所以還需要不斷完善HP檢測(cè)方法。

2 蔗糖滲透性檢測(cè)

蔗糖滲透性檢測(cè)是利用胃黏膜上皮緊密連接遭到破壞后可允許蔗糖等大分子透過的原理去測(cè)定蔗糖的滲透量。正常胃黏膜不允許水、蔗糖等大分子物質(zhì)通過，食物中的蔗糖進(jìn)入小腸后在酶的催化作用下，水解生成葡萄糖和果糖，然后進(jìn)入各自的代謝路徑經(jīng)體循環(huán)被機(jī)體吸收，所以在機(jī)體尿液和血液中一般檢測(cè)不到蔗糖分子。當(dāng)機(jī)體胃黏膜的連續(xù)性遭到破壞后，蔗糖大分子可透過胃黏膜進(jìn)入血液，從尿液中排出，利用蔗糖磷酸化酶法可自動(dòng)測(cè)定血清和尿液中蔗糖水平[20]。

MEDDINGS等[21]最早在1993年開始用兔子模型來研究尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與胃疾病的關(guān)系，提出由非甾體類消炎藥和乙醇導(dǎo)致的無臨床癥狀的胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透性增加，該結(jié)果同樣適用于人。隨后在1994年，SUTHERLAND等[22]選取189例胃腸科住院患者在15 min內(nèi)攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，5～10 h后收集尿液，用高效液相色譜技術(shù)或標(biāo)記化合物的閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定尿液中蔗糖水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示蔗糖滲透性識(shí)別胃潰瘍、重度胃炎、淺表性胃炎的靈敏度分別為84%、68.8%、15.8%，預(yù)測(cè)胃黏膜異常的特異度為96%。研究者發(fā)現(xiàn)重度胃炎患者和胃潰瘍患者蔗糖透過性明顯升高，淺表性胃炎和十二指腸潰瘍患者胃黏膜的蔗糖滲透性增加不明顯。上述發(fā)現(xiàn)可高效地識(shí)別胃黏膜癌前病變，尤其對(duì)早期胃癌的篩查具有高效性。RABASSA等[23]于1996年的實(shí)驗(yàn)證明蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別淺表性胃炎、十二指腸炎、重度胃炎的靈敏度分別為17%、29%、67%，HP感染對(duì)蔗糖滲透性影響很小。1997年，GOODGAME等[24]利用高效液相色譜法測(cè)定HP陽性患者與HP陰性患者尿液蔗糖排出量得出了與RABASSA等[23]相似的有關(guān)HP感染與蔗糖透過性的結(jié)論。1998年，KAWABATA等[25]用陰離子交換高效液相色譜法測(cè)定105例有腹痛、嘔血、便血癥狀的患者、12例胃癌未做手術(shù)的患者(5例早期胃癌、7例進(jìn)展期胃癌)、32例健康者尿液蔗糖水平，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)胃癌、胃潰瘍患者尿液蔗糖排出量明顯高于內(nèi)鏡下胃黏膜正常的患者，早期胃癌與進(jìn)展期胃癌蔗糖滲透量差異不顯著，其識(shí)別胃癌的靈敏度為91.7%。識(shí)別胃潰瘍、淺表性胃炎、重度胃炎的靈敏度分別為79.4%、19.4%、47.4%。同時(shí)KAWABATA團(tuán)隊(duì)認(rèn)為潰瘍的部位和數(shù)量，不會(huì)影響蔗糖的透過性，蔗糖滲透性與潰瘍的大小有關(guān)，潰瘍面積越大，蔗糖滲透性越高。該研究團(tuán)隊(duì)檢查12例胃癌患者術(shù)后切除的組織發(fā)現(xiàn)均有潰瘍性病變。此實(shí)驗(yàn)中的每一個(gè)患者不會(huì)因?yàn)閿z入蔗糖溶液而發(fā)生惡性、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。隨著以上學(xué)者的不斷深入研究，筆者可知尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與診斷胃癌二者之間的關(guān)系越來越密切：從最初蔗糖透過量的改變可發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷到預(yù)測(cè)胃黏膜異常的高特異度，再到識(shí)別胃潰瘍、重度胃炎的高靈敏度，后續(xù)研究得到其診斷胃癌的靈敏度為91.7%。總之，20世紀(jì)90年代國(guó)外學(xué)者進(jìn)行的一系列尿液蔗糖滲透性檢測(cè)與胃疾病相關(guān)研究為蔗糖滲透性檢測(cè)用于臨床早期胃癌的篩查奠定了理論基礎(chǔ)。

SHISHIDO等[26]對(duì)實(shí)驗(yàn)組(包含11例胃潰瘍、13例早期胃癌、7例進(jìn)展期胃癌)和對(duì)照組(32例健康者)進(jìn)行蔗糖滲透性檢測(cè)，在內(nèi)鏡確診胃疾病的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)對(duì)象分別在15 min內(nèi)空腹攝入450 mL含有100 g蔗糖的混合溶液，溶液攝入后的15、30、45、60、75、90、120、180、240、300 min收集實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的血清樣本，尿液樣本在攝入溶液5 h后收集，用蔗糖磷酸化酶法自動(dòng)測(cè)定血清、尿液中的蔗糖水平。研究結(jié)果表明：在攝入蔗糖溶液15 min后血清蔗糖水平明顯增加，60 min時(shí)達(dá)峰值，胃潰瘍、早期胃癌、進(jìn)展期胃癌患者血清蔗糖滲透量在此時(shí)顯著高于健康者，以血清蔗糖水平15.4 μmol/L為臨界值，識(shí)別進(jìn)展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、92.3%、100%；尿液蔗糖滲透性檢測(cè)的臨界值為95 g，其診斷進(jìn)展期胃癌、早期胃癌、胃潰瘍靈敏度分別為100%、76.9%、100%。由上述實(shí)驗(yàn)可知血清蔗糖滲透性檢測(cè)不僅減少了患者就診所需的時(shí)間，而且提高了診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性。隨后該實(shí)驗(yàn)組繼續(xù)深入研究：選取90例研究對(duì)象進(jìn)行蔗糖滲透性檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明尿液蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別胃潰瘍、早期胃癌、進(jìn)展期胃癌的靈敏度分別為94.4%、88%、100%[27]。當(dāng)胃潰瘍、早期胃癌治療之后，尿液蔗糖排出量明顯減少。此次實(shí)驗(yàn)選取尿液作為檢測(cè)樣本可能是因?yàn)楹瞳@得血液樣本相比較，獲取實(shí)驗(yàn)對(duì)象的尿液更容易。

SJOSTEDT等[28]選取22例慢性萎縮性胃炎患者與21例健康者，在內(nèi)鏡下取胃體、胃竇、十二指腸三個(gè)部位的組織，根據(jù)悉尼系統(tǒng)[29]對(duì)上述3個(gè)部位組織進(jìn)行分級(jí)分期(分級(jí)用來衡量炎癥程度，分期反映萎縮(伴或不伴腸化)的范圍)。內(nèi)鏡活檢4 d后，兩組研究對(duì)象分別在15 min內(nèi)空腹攝入含100 g蔗糖的水溶液500 mL，5 h后收集尿液，用氣相色譜—質(zhì)譜分析法測(cè)量尿液中的蔗糖水平。研究發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎患者尿液中蔗糖排出量顯著高于健康者，且蔗糖排出量與慢性胃炎分級(jí)成正比而與萎縮范圍無關(guān)。腸上皮化生與蔗糖滲透性增加有一定的關(guān)系，具體什么關(guān)系尚不明確。但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)蔗糖滲透性檢測(cè)可以診斷以慢性萎縮性胃炎為背景產(chǎn)生的一系列胃疾病，尤其是破壞胃黏膜連續(xù)性的疾病。

3 血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值分析

胃惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素造成的分階段多步驟過程。包括淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生4個(gè)階段[30]。據(jù)研究癌變過程的背景是黏膜萎縮，而伴有化生腺體的萎縮區(qū)是導(dǎo)致胃癌的組織學(xué)基礎(chǔ)，在此發(fā)生細(xì)胞表型和基因型的多階段改變，萎縮范圍和癌危險(xiǎn)之間呈線性關(guān)系。胃黏膜萎縮是發(fā)生上皮內(nèi)瘤變的主要基礎(chǔ)[31-32]。張生君等[33]研究也認(rèn)為慢性萎縮性胃炎是重要的癌前病變，慢性萎縮性胃炎患者胃癌發(fā)生率明顯高于胃黏膜非萎縮者，研究者觀察發(fā)現(xiàn)胃潰瘍就是在胃黏膜萎縮的基礎(chǔ)上發(fā)生的，胃潰瘍發(fā)生率與胃黏膜萎縮程度成正比。

在外國(guó)學(xué)者的眾多研究中，雖攝入蔗糖溶液的量、檢測(cè)蔗糖滲透性的方法不完全統(tǒng)一，但結(jié)果大致相同：蔗糖滲透性可以準(zhǔn)確地檢測(cè)胃潰瘍、胃萎縮、胃癌等胃疾病，且靈敏度高。所以蔗糖滲透性檢測(cè)適用于篩查臨床早期無癥狀胃癌高危人群。此外，通過研究者的實(shí)驗(yàn)可知HP感染對(duì)蔗糖滲透量的影響較小，由酒精、非甾體類消炎藥所致的無癥狀胃黏膜損傷可以使蔗糖滲透量增加。這些結(jié)論顯示出了蔗糖滲透性檢測(cè)用于臨床診斷胃疾病的優(yōu)勢(shì)。內(nèi)鏡檢查固然重要，是診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其為侵入性檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，給被檢者帶來心理與生理上的壓力，大多數(shù)無癥狀的早期胃癌患者難以接受內(nèi)鏡檢查。對(duì)于麻醉狀態(tài)下的內(nèi)鏡，目前沒有準(zhǔn)確的評(píng)分來估測(cè)麻醉程度和患者麻醉過程中的舒適度，當(dāng)麻醉過深時(shí)，患者有可能呼吸暫停，年齡過大時(shí)也增加了麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。因此蔗糖滲透性檢測(cè)可能是更合適的一種方法用來篩查早期無癥狀胃癌危險(xiǎn)人群。

血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別早期胃癌的靈敏度高，可作為一種新型無創(chuàng)的早期胃癌篩查方法應(yīng)用于臨床當(dāng)中[26]。與尿液蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)相比較血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)易被目標(biāo)人群接受，其測(cè)定血清中的蔗糖水平不但簡(jiǎn)便快捷，而且提高了診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性[34]。另外，轉(zhuǎn)化酶方法不太適合用于血清蔗糖檢測(cè)，因?yàn)闀?huì)影響樣本中的蔗糖水平。高效液相色譜法檢測(cè)蔗糖水平準(zhǔn)確應(yīng)用廣泛，但是此方法費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)用昂貴，性價(jià)比低。而蔗糖磷酸化酶法簡(jiǎn)便快速既可用于尿液蔗糖水平檢測(cè)也可用于血清蔗糖水平檢測(cè)且提高了血清蔗糖水平檢測(cè)的準(zhǔn)確性[20]。因此用蔗糖磷酸化酶法檢測(cè)血清蔗糖水平很可能成為最簡(jiǎn)便、人群最易接受的早期胃癌篩查方法。

與其他檢測(cè)胃癌的血清學(xué)方法相比較，胃壁運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、胃液分泌調(diào)節(jié)的改變可能會(huì)影響血清蔗糖滲透性檢測(cè)的準(zhǔn)確性：慢性萎縮性胃炎存在胃排空時(shí)間增加的現(xiàn)象，蔗糖滲透性增加是否與胃排空時(shí)間增加有關(guān)，尚存在爭(zhēng)議；夜間禁食使胃液分泌減少，晨起空腹攝入蔗糖溶液后，胃液低分泌狀態(tài)影響蔗糖吸收，導(dǎo)致血液中、尿液中蔗糖排出量增加，可能是造成該實(shí)驗(yàn)誤差的一個(gè)來源。而對(duì)于血清蔗糖滲透性的增加是胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的一個(gè)環(huán)節(jié)，還是導(dǎo)致人群易患胃腸道腫瘤的一個(gè)原因，其作用機(jī)制還未完全明確，有待進(jìn)一步研究與探討。此外，血清蔗糖滲透性檢測(cè)識(shí)別胃潰瘍的高靈敏度也可能會(huì)減弱該實(shí)驗(yàn)對(duì)胃癌篩查的重要性。目前關(guān)于血清蔗糖滲透性實(shí)驗(yàn)的研究不多見，蔗糖在健康者與胃癌患者體內(nèi)的具體變化模式還不太清楚，因此還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究并且與其他早期胃癌篩查方法做大量的比較，以確定其在早期胃癌篩查中的意義。最后，若能減少胃癌高危人群蔗糖溶液的攝入量，則蔗糖滲透性檢測(cè)會(huì)更加人性化。

4 小 結(jié)

自2000年以來日本已經(jīng)將胃鏡檢查作為胃癌普查的直接方法，進(jìn)一步提高了早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率，達(dá)到了68%，成績(jī)顯著[35]。但由于中國(guó)人口基數(shù)大，地域性明顯，不能將胃鏡作為胃癌普查手段[36]。血清蔗糖滲透性檢測(cè)作為一種無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、靈敏度高的血清學(xué)檢查手段，可用于中國(guó)無癥狀胃癌危險(xiǎn)人群的篩查。早期發(fā)現(xiàn)可疑患者，縮小內(nèi)鏡檢查的范圍，做到早診斷，早治療，提高治愈率，實(shí)現(xiàn)胃癌的二級(jí)預(yù)防。同時(shí)對(duì)篩查異常的患者在內(nèi)鏡下觀察胃黏膜并取活檢，以便實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)，實(shí)現(xiàn)胃癌的一級(jí)預(yù)防，降低人群胃癌病死率。此外，血清蔗糖滲透性檢測(cè)也可對(duì)HP感染、長(zhǎng)期服用非甾體類消炎藥、暴露于酒精的人群進(jìn)行胃黏膜損傷的評(píng)估與胃疾病的監(jiān)測(cè)，而且此方法還可以對(duì)接受內(nèi)鏡下早期胃癌切除術(shù)后的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

總的來說，血清蔗糖滲透性檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期胃癌有一定的優(yōu)勢(shì)，雖然血清蔗糖滲透性檢測(cè)離應(yīng)用到臨床早期胃癌的診斷還有一段距離，但是由于其識(shí)別早期胃癌的高靈敏度、無創(chuàng)性等特點(diǎn)有望成為無癥狀胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群最易接受的早期胃癌篩查方法，發(fā)展前景廣闊。