視網(wǎng)膜靜脈阻塞的研究進(jìn)展

李玲娜, 董志軍

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是一種常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管紊亂性疾病，發(fā)病率高達(dá)0.86%～1.63%，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高，偶見(jiàn)兒童患者[1-2]。RVO以視網(wǎng)膜靜脈充盈、近端血管閉塞、遠(yuǎn)端血管擴(kuò)張為特征，視網(wǎng)膜因缺血缺氧而發(fā)生出血和水腫。根據(jù)阻塞血管的部位，RVO分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)，其中BRVO比較常見(jiàn)。根據(jù)視網(wǎng)膜血管的供血情況，又可將其分為缺血型和非缺血型，二者之間沒(méi)有明確界限，長(zhǎng)時(shí)間的視網(wǎng)膜血液循環(huán)障礙導(dǎo)致無(wú)灌注區(qū)增大(CRVO≥10PD或BRVO≥5PD)，非缺血型RVO就可轉(zhuǎn)變成缺血型RVO[1]。近年來(lái)，隨著大量學(xué)者對(duì)RVO的進(jìn)一步研究探討，對(duì)其發(fā)生發(fā)展又有了更加深入的認(rèn)識(shí)。本文就RVO的發(fā)病機(jī)制、視力預(yù)后影響因素和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RVO的發(fā)病機(jī)制

RVO的發(fā)生發(fā)展是全身和局部的多重致病因素，以不同方式共同作用導(dǎo)致的。

1.1全身系統(tǒng)性機(jī)制

1.1.1血栓形成學(xué)說(shuō)目前研究表明，視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)血栓形成是RVO的主要原因。促使血栓形成主要有三個(gè)因素：(1)血管壁改變：首先，高血壓和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化對(duì)視網(wǎng)膜靜脈的壓迫是最主要的危險(xiǎn)因素，在這種情況下，視網(wǎng)膜細(xì)小動(dòng)脈發(fā)生玻璃樣變，動(dòng)脈管壁增厚，導(dǎo)致鄰近的視網(wǎng)膜靜脈管腔變窄、血液淤滯，最終造成血管栓塞，多見(jiàn)于50歲以上患者[3-4]。其次，視網(wǎng)膜靜脈血管炎癥時(shí)，血管壁水腫、內(nèi)壁粗糙、內(nèi)皮細(xì)胞增殖使管腔變窄、血流受阻，進(jìn)而形成血栓。(2)血液流變學(xué)改變：糖尿病、高脂血癥及高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血液流變學(xué)改變，與RVO的發(fā)生密切相關(guān)。高血糖時(shí)視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)的自身穩(wěn)態(tài)被破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板、血栓素等成分增多，導(dǎo)致血液淤滯，血管內(nèi)微血栓形成[5]。Kim等[6]和Satirtav等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RVO患者體內(nèi)的載脂類蛋白濃度存在異常改變，是視網(wǎng)膜血液流變學(xué)改變的重要因素。亦有研究表明，高同型半胱氨酸血癥可通過(guò)氧自由基導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)凝血、加速血栓形成[5]。(3)血流動(dòng)力學(xué)改變：彩色多普勒超聲檢查顯示，頸動(dòng)脈狹窄患者頸動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變者RVO發(fā)生的概率增加了1.8倍，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄可使視網(wǎng)膜灌注壓過(guò)低，視網(wǎng)膜呈缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈代償性擴(kuò)張，發(fā)生血流湍流，增加靜脈內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；另外，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄會(huì)引起代償性眼動(dòng)脈血液逆流，眼部末端血管血供減少，又進(jìn)一步加劇了視網(wǎng)膜缺血缺氧，促進(jìn)了靜脈血栓形成[8]。

1.1.2細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)目前研究表明，細(xì)胞因子參與了RVO的發(fā)生發(fā)展。Noma等[9]研究證實(shí)RVO患者房水中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGF-R)的濃度增加，缺血型RVO組較非缺血型RVO組增高更顯著，并且與黃斑水腫(macular edema, ME)的程度呈正相關(guān)。正常人體內(nèi)含有低濃度的VEGF，以保持正常的血管活性，當(dāng)視網(wǎng)膜處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，VEGF過(guò)度釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，激活促有絲分裂、血管生成等一系列信號(hào)通路，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，加重血管壁滲漏，造成視網(wǎng)膜血流淤滯，導(dǎo)致RVO[10]。因此，VEGF的過(guò)多釋放是促進(jìn)RVO進(jìn)展的重要因素。在白細(xì)胞介素(interleukin, IL)家族中，與RVO最為密切的因子是IL-6和IL-8，它們誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)破壞血-視網(wǎng)膜屏障，造成血管壁水腫、內(nèi)壁粗糙、管腔變窄、血流受阻，進(jìn)而形成血栓，導(dǎo)致RVO發(fā)生; 同時(shí)，視網(wǎng)膜血管通透性增加，血液外滲及代謝產(chǎn)物沉積，導(dǎo)致ME發(fā)生。多項(xiàng)研究表明，RVO繼發(fā)ME的患者房水中IL-6、IL-8水平明顯升高，與ME的程度有一定的相關(guān)性，并且認(rèn)為IL-6、IL-8和VEGF表達(dá)之間存在關(guān)聯(lián)：IL-6可上調(diào)VEGF表達(dá)，VEGF又可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，共同促進(jìn)RVO發(fā)生發(fā)展[11]。

1.1.3其他致病因素抗磷脂抗體綜合征、偏頭痛、血沉加快、高體質(zhì)量指數(shù)、A2球蛋白偏高等均與RVO的發(fā)生有一定關(guān)系[12]。

1.2局部發(fā)病機(jī)制

1.2.1視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈的交叉壓迫視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈在動(dòng)靜脈交叉處通常由一共同鞘膜包裹，且靜脈位于動(dòng)脈之下。當(dāng)視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管發(fā)生硬化時(shí)，動(dòng)脈壓迫鄰近或交叉、管壁較薄弱的靜脈，內(nèi)皮細(xì)胞受壓水腫、增生，使得靜脈管腔變窄，發(fā)生阻塞。另外，靜脈血管受壓可使血管腔內(nèi)壓力增大，血管壁變薄，局部液體和蛋白滲漏，導(dǎo)致RVO合并視網(wǎng)膜水腫[13]。

1.2.2篩板結(jié)構(gòu)的生理特點(diǎn)視神經(jīng)、視網(wǎng)膜中央靜脈(central retinal vein, CRV)、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈(central retinal artery, CRA)三者伴行進(jìn)出眼球，視神經(jīng)在到達(dá)篩板鞏膜環(huán)后，表現(xiàn)出明顯生理性狹窄，直徑減半至1.5mm。當(dāng)存在先天性眼部解剖異常時(shí)，生理狹窄處壓力增高，靜脈血管受壓，內(nèi)皮細(xì)胞受損，造成血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜靜脈血栓形成，導(dǎo)致RVO；當(dāng)存在動(dòng)脈血管壓迫、炎癥等因素時(shí)，篩板后的CRV主干更易發(fā)生阻塞，進(jìn)一步增加RVO的發(fā)生幾率[14]。但篩板結(jié)構(gòu)理論目前仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的病理組織學(xué)研究證實(shí)。

1.2.3眼軸長(zhǎng)度及屈光狀態(tài)遠(yuǎn)視眼和短眼軸與RVO存在相關(guān)性。Majji等[15]研究發(fā)現(xiàn)在354例BRVO中70.7%的患者有遠(yuǎn)視，與具有相似納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的同等數(shù)量的匹配對(duì)照組相比，遠(yuǎn)視的OR為3.42(95%置信區(qū)間為1.62～7.2，P=0.001)。Tsai等[16]研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，RVO患者的眼軸明顯變短，認(rèn)為眼軸短也可能是RVO發(fā)病因素之一。遠(yuǎn)視眼患者眼軸相對(duì)短，隨著眼球直徑的變化，視網(wǎng)膜血管的位置和走行會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，尤其是在動(dòng)靜脈交叉處，靜脈血流會(huì)進(jìn)一步變慢，紅細(xì)胞在此聚集，進(jìn)而形成血栓導(dǎo)致RVO。

1.2.4青光眼及高眼壓Nenciu等[17]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)、高眼壓癥者均較容易發(fā)生RVO，且阻塞的位置多局限在視盤處；Calugaru等[18]的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)POAG采取降眼壓的措施可明顯阻止RVO的進(jìn)展，從另一角度表明POAG是RVO發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。隨后，Klein等[19]研究發(fā)現(xiàn)RVO的發(fā)生隨著杯盤比的增加而增加，分析原因可能為視網(wǎng)膜血管在視盤中走行的彎曲度因杯盤比的增大而增加，血管發(fā)生阻塞的機(jī)會(huì)增多。另外，高眼壓狀態(tài)下，篩板退行性腫脹，在此處經(jīng)過(guò)的視網(wǎng)膜血管因擠壓而變得管腔狹窄，甚至移位，繼之引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管內(nèi)膜增生，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。

2并發(fā)癥及其視力預(yù)后因素

RVO患者視力預(yù)后與多種因素有關(guān)：(1)阻塞部位：視網(wǎng)膜靜脈血管阻塞部位發(fā)生在主干血管的CRVO比阻塞部位發(fā)生在分支血管的BRVO視力預(yù)后差。(2)缺血缺氧程度：缺血型RVO比非缺血型RVO視功能損害程度嚴(yán)重。(3)視網(wǎng)膜缺血區(qū)域：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜缺血較周邊視網(wǎng)膜缺血視力下降更嚴(yán)重，一旦出現(xiàn)黃斑區(qū)缺血，黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆損害，即使ME消退，視功能也較難恢復(fù)[20]。(4)基線視力：Gerding等[21]研究顯示CRVO合并ME患者經(jīng)抗VEGF治療，基線視力好者的視力預(yù)后明顯優(yōu)于基線視力差者，且呈正相關(guān)關(guān)系。(5)干預(yù)時(shí)間的早晚：Pikkel等[22]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病1mo治療的CRVO患者較3mo后治療者，視力預(yù)后明顯提高，且注藥次數(shù)明顯減少。因此，RVO合并ME提倡早期干預(yù)治療。(6)RVO合并ME的特征：依據(jù)光學(xué)相干斷層掃描可將RVO黃斑水腫分為黃斑囊樣型、漿液性神經(jīng)上皮層脫離型和二者的混合型，其中黃斑囊樣型對(duì)視功能的損害最重，囊樣水腫病程越長(zhǎng)視力預(yù)后越差，黃斑的囊樣改變可作為ME近期復(fù)發(fā)的早期指標(biāo)[23]。另外，RVO合并ME患者預(yù)后視力與橢圓體帶(ellipsoid zone, EZ)、外界膜(external limiting membrane, ELM)、交叉體帶的完整性，以及中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness, CRT)有關(guān)。其中，黃斑中心凹處EZ是否連續(xù)、完整，與視力預(yù)后最為密切[24]。CRT可反映RVO合并ME的程度，CRT越厚表示ME程度越重，RVO患者經(jīng)治療CRT降低后視力也會(huì)相應(yīng)得到改善[25]，原因可能是CRT增厚對(duì)光感受器細(xì)胞及ELM完整性的破壞在一定范圍和程度內(nèi)可逆。亦有部分學(xué)者認(rèn)為CRT可判斷RVO的治療效果，但與視力預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)[26]。

3 RVO的治療

3.1抗VEGF藥物治療歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)指出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物是現(xiàn)階段治療RVO合并ME的首要方案。無(wú)論是CRVO還是BRVO，一旦發(fā)現(xiàn)ME，均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行玻璃體腔注藥，并連續(xù)注射至少3mo，每月1次，直到視力穩(wěn)定，但應(yīng)用3+PRN還是6+PRN尚存在爭(zhēng)議[27]?？筕EGF藥物主要通過(guò)結(jié)合VEGF-R，抑制新生血管生成，減輕ME程度，有效改善視力[28]。各類抗VEGF藥物作用靶點(diǎn)不同，各有優(yōu)勢(shì)，因此基于個(gè)體化治療，應(yīng)有不同選擇。貝伐單抗可與體內(nèi)VEGF肽鏈的所有亞型直接結(jié)合，減少VEGF的有效濃度，促進(jìn)ME的吸收，明顯提高RVO患者視力[29]。雷珠單抗是第二代重組的單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合VEGF-A的所有亞型發(fā)揮作用，能顯著降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度和改善黃斑中心凹的結(jié)構(gòu)，顯著提高視力[30-31]。阿柏西普是首個(gè)100%人源化融合類蛋白，能結(jié)合VEGF家族的全部成員。Cohen 等[32]研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普注射后可以明顯提高CRVO合并ME患者的最佳矯正視力，對(duì)于持續(xù)性ME患者，從應(yīng)用貝伐單抗或雷珠單抗轉(zhuǎn)換為阿柏西普治療后，一定程度上仍能促進(jìn)ME的吸收[33]。康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗VEGF重組融合蛋白，具有強(qiáng)大的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生長(zhǎng)作用，治療RVO合并ME安全可靠且效果顯著[34]。

3.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定視網(wǎng)膜血管的通透性，是治療RVO合并ME的重要方案。研究表明，RVO合并ME患者經(jīng)玻璃體腔注射曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)治療后隨訪1a，視力均有所提高，且發(fā)現(xiàn)4mg TA治療組早期ME消退明顯快于1mg TA治療組[35]。與TA比較，地塞米松緩釋植入物(Ozurdex)的作用更強(qiáng)、更持久，可以較穩(wěn)定地維持眼內(nèi)藥物濃度[31]。單次或多次重復(fù)注射Ozurdex可顯著提高RVO患眼視力，尤其在復(fù)發(fā)性RVO黃斑水腫的治療上更具優(yōu)勢(shì)[36]；另外，對(duì)伴有嚴(yán)重的心血管疾病的RVO合并ME患者Ozurdex具有顯著的安全性，是抗VEGF藥物的確切替代療法[27]，但可能會(huì)出現(xiàn)眼壓升高、白內(nèi)障等糖皮質(zhì)激素藥物的常見(jiàn)副作用，值得關(guān)注和警惕[37]。

3.3激光光凝治療激光光凝在RVO合并ME的治療方面具有不可替代的積極作用：格柵樣光凝可改善BRVO合并的非缺血型ME；全視網(wǎng)膜激光光凝是治療缺血型CRVO的重要方法，可改善無(wú)灌注區(qū)視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)，能降低缺血型RVO繼發(fā)新生血管性青光眼的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

3.4聯(lián)合治療RVO合并頑固性、復(fù)發(fā)性ME時(shí)，可采用聯(lián)合治療方案?？筕EGF聯(lián)合激光光凝治療，可以改善視網(wǎng)膜的缺血狀態(tài)，對(duì)治療復(fù)發(fā)性ME的療效更顯著[39]。抗VEGF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、抗VEGF同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和激光光凝，均可以顯著降低CRT，并且聯(lián)合治療能在一定程度上減少單一用藥的劑量及注射次數(shù)，降低出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，較單一療法能獲得更好的視力預(yù)后[40-41]。

4小結(jié)

RVO是一種常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可導(dǎo)致不同程度的視力損害，在準(zhǔn)確評(píng)估病情的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的自身特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療是RVO診療的關(guān)鍵。