青光眼與微循環(huán)改變的研究進(jìn)展

龍丹寧，莫 亞

0引言

青光眼(glaucoma)的特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，視乳頭和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)的特征性變化以及相關(guān)的視野損害。一直以來，對于青光眼的認(rèn)知和治療無論從實驗還是臨床多從機(jī)械學(xué)說著手，近幾年，多項研究發(fā)現(xiàn)，青光眼與微循環(huán)之間聯(lián)系緊密。為了更好地了解它們之間的關(guān)系，以便于進(jìn)一步指導(dǎo)臨床，現(xiàn)綜述如下。

1青光眼與微循環(huán)相關(guān)性的提出

自血管學(xué)說被正式提出以后，眾多國內(nèi)外研究者就血管的相關(guān)因素進(jìn)行了廣泛的臨床及實驗研究。隨著血管檢測技術(shù)的不斷提高，臨床發(fā)現(xiàn)了大量與青光眼發(fā)病相關(guān)的血管因素新證據(jù)，全面證實了青光眼的發(fā)病與血管因素密切相關(guān)[1-2]。基于人群和臨床的研究報道顯示，視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的變化與視神經(jīng)損傷和青光眼發(fā)病具有相關(guān)性[3]，與供血不足有關(guān)的全身和/或視網(wǎng)膜血管疾病在青光眼視神經(jīng)病變中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，年齡與視網(wǎng)膜血管密度、視網(wǎng)膜內(nèi)層血流速度呈顯著負(fù)相關(guān)[5]。Wang等[6]研究發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜的血管密度變異性似乎最小，但仍需進(jìn)一步證實，而Shi等[7]認(rèn)為視網(wǎng)膜中的微循環(huán)與結(jié)膜中的微循環(huán)不同，結(jié)膜小靜脈的平均血流速度顯著低于視網(wǎng)膜小動脈和視網(wǎng)膜小靜脈，結(jié)膜中的血流速率也顯著低于視網(wǎng)膜中的血流速率。血管的功能障礙會引起眼睛局部的血管痙攣，而血管功能障礙和植物神經(jīng)功能紊亂也與眼壓水平分層的原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)具有一定相關(guān)性[8]，另有研究發(fā)現(xiàn)在POAG患者中存在微血管內(nèi)皮功能和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的受損，故認(rèn)為微血管內(nèi)皮功能是POAG的潛在危險因素[9]。

2青光眼與微循環(huán)

2.1青光眼與RNFL微循環(huán)的研究Chen等[2]研究開發(fā)了基于具有主動跟蹤功能的傅立葉域光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)系統(tǒng)的光學(xué)微血管造影(optical microangiography，OMAG)成像技術(shù)，這是第一項使用基于OCT的血管造影技術(shù)在大視野中研究視乳頭周圍RNFL微循環(huán)的研究。在使用OMAG研究青光眼患眼視乳頭周圍RNFL微循環(huán)變化的研究中發(fā)現(xiàn)，血管微循環(huán)缺陷可能先于RNFL的結(jié)構(gòu)變化，在青光眼患者視網(wǎng)膜中檢測到RNFL微循環(huán)減少，這與視野喪失和RNFL變薄密切相關(guān)[10]。同時多項研究證明，視盤RNFL厚度的變化早于青光眼患者可檢測到的視覺損害[11]，其厚度的降低可作為青光眼的早期征兆[12]，另一項研究顯示扇區(qū)式RNFL變薄似乎先于原發(fā)性閉角型青光眼眼中的血管變化和功能喪失[13]。張順華等[14]研究指出視乳頭的血流供應(yīng)減少以及視乳頭旁毛細(xì)血管網(wǎng)的異常與青光眼的進(jìn)程相關(guān)，此結(jié)論更新了以往對青光眼機(jī)械學(xué)說的認(rèn)識。

2.2青光眼與血管密度降低的研究Yarmohammadi等[15]研究將視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)信息總結(jié)為血管密度，即選定區(qū)域中血管所占面積的百分比。青光眼患者會出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管密度降低，并且在視盤區(qū)最明顯[16]，血管密度的降低多與視野損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，且在對應(yīng)于青光眼視野缺損的位置中，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域的視乳頭周圍血管密度降低[17]。黃薇等[18]研究也發(fā)現(xiàn)POAG患者視乳頭旁毛細(xì)血管密度降低。Yarmohammadi等[19]研究提出將視網(wǎng)膜血管信息總結(jié)為血管密度圖和容器密度，即流動的容器面積占所評估總面積的比例，且青光眼患者的雙眼與健康眼相比，開角型青光眼眼中的平均血管密度顯著降低。除此之外，Liu等[20]研究進(jìn)一步表明血管密度的降低還可能與特發(fā)性黃斑裂孔眼中灌注不足有關(guān)。

2.3青光眼與甲皺襞毛細(xì)血管的相關(guān)性結(jié)合全身的血運狀況，作為人體終末血管，甲床皺襞毛細(xì)血管可以反映人體的末梢微循環(huán)情況，并且與視網(wǎng)膜淺層及視盤淺層毛細(xì)血管之間存在天然共性。正常人的甲床皺襞動靜脈枝毛細(xì)血管管徑以及有無血管的間距一致，而青光眼患者甲床皺襞毛細(xì)血管會出現(xiàn)缺失、充血、擴(kuò)張或增生等各種異常情況[21-22]。Maric等[23]研究提出甲床皺襞毛細(xì)血管床與虹膜微脈管系統(tǒng)有相同的發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)，揭示了剝脫綜合征患者的甲床皺襞毛細(xì)血管形態(tài)變化，這項研究首次嘗試評估毛細(xì)血管形態(tài)的所有參數(shù)，并使用標(biāo)準(zhǔn)雙目顯微鏡以45°角照明，放大40倍觀察血管，發(fā)現(xiàn)健康人的毛細(xì)血管排列密度均勻一致且隨年齡增長而增加，部分原因是自然成熟過程；而在剝脫綜合征患者中，有更多的患者會出現(xiàn)管徑狹窄或部分狹窄，提示虹膜血管管腔變窄，甚至閉塞。

3青光眼微循環(huán)相關(guān)因素檢查的研究進(jìn)展

3.1深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)熒光血管造影、吲哚菁綠血管造影等技術(shù)已被用于研究視網(wǎng)膜微血管和青光眼進(jìn)展之間的關(guān)系。多項研究指出，與眼科傳統(tǒng)檢查相比，使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在自動區(qū)分青光眼視野與非青光眼視野方面具有更高的準(zhǔn)確性[24-25]。深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)檢查能夠共同優(yōu)化特征提取和分類任務(wù)，成功實現(xiàn)高靈敏度和高特異性，可用于疾病的診斷，其診斷過程主要涉及成像報告，而基于機(jī)器學(xué)習(xí)的疾病自動診斷取決于輸入帶有確定標(biāo)簽的大量臨床數(shù)據(jù)

3.2 OCTA

3.2.1 OCTA對視網(wǎng)膜血管的監(jiān)測多項研究表明，光學(xué)相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)可直接觀察視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭不連續(xù)層內(nèi)的微血管，有助于我們對青光眼眼部血流和視網(wǎng)膜微血管的進(jìn)一步認(rèn)識[16，26]。OCTA作為一種新的成像方式，可用于觀察視網(wǎng)膜層中的脈管系統(tǒng)，定量評估視神經(jīng)乳頭及其周圍區(qū)域的微循環(huán)[14]，休克時使用OCTA測量發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管密度顯著降低，經(jīng)液體治療后又得到恢復(fù)[27]。OCTA可用于測量RNFL中的毛細(xì)血管周圍血管密度，鑒別診斷可疑青光眼[28-29]。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)也可以從OCT數(shù)據(jù)中提取的彩色眼底圖像來準(zhǔn)確區(qū)分是否患有青光眼[30]。在青光眼診斷中綜合OCTA、模式視網(wǎng)膜電圖(pattern electroretinogram，PERG)和模式視覺誘發(fā)電位(pattern visual evoked potential，PVEP)均有助于早期檢測和監(jiān)測[31-32]。Joseph等[33]研究顯示，自適應(yīng)光學(xué)檢眼鏡能夠報告人類毛細(xì)血管中的單血細(xì)胞流速，彌補(bǔ)OCTA對于青光眼微循環(huán)檢查中不能量化血流量或速度的不足。當(dāng)OCTA與OCT結(jié)合使用時，青光眼的診斷特異性會增強(qiáng)[34]。OCTA還有助于加深對血管在病理生理學(xué)中改變的認(rèn)識[12，17]。此外，劉勇等[35]研究發(fā)現(xiàn)POAG患者視盤周圍血管密度明顯變小，這與POAG診斷存在顯著相關(guān)性。

3.2.2 OCTA對黃斑部血管密度的檢測青光眼檢查時，觀察視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)叢狀層厚度是區(qū)分眼睛是否受青光眼影響的好方法[36]。與淺表神經(jīng)叢相比，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中黃斑部血管密度具有更高的診斷能力，并且與青光眼的功能損害具有更好的相關(guān)性[13]。在青光眼患者中可觀察到黃斑血管密度減少，黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)周長增加和非圓指數(shù)降低，這些指標(biāo)的變化與青光眼的嚴(yán)重程度及分期具有顯著相關(guān)性，并且在矯正屈光不正的情況下，上述指標(biāo)的變化依然對明確青光眼程度及分期具有較高價值[37]。

4青光眼微循環(huán)治療的研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)血管因素與青光眼的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等均具有相關(guān)性[38]。臨床治療青光眼除常規(guī)手術(shù)治療外，應(yīng)實行藥物治療的個體化，抗青光眼藥物改善眼部血液灌注的療效是其作用的重要方面，可增加組織供血和供氧[39]。蔣鵬飛等[40]研究表明活血化瘀中藥對于治療青光眼療效顯著。燈盞細(xì)辛具有舒張血管、降低腦血管阻力、改善微循環(huán)血流淤滯的現(xiàn)象，對眼壓已控制的青光眼具有視神經(jīng)保護(hù)作用[3，41]。青光眼視神經(jīng)病變血管發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)是眼部血流的破壞[42]，直接評估眼部血流動力學(xué)為青光眼檢測和探討可能的新的治療方式提供了希望[43]。目前，青光眼的治療主要目的是改善眼部微循環(huán)、促進(jìn)眼部新陳代謝，但從微循環(huán)方面論治青光眼仍處于探索階段。青光眼患者會表現(xiàn)出多個部位血管密度的降低，孫姣等[16]發(fā)現(xiàn)血管密度在青光眼不同階段和視網(wǎng)膜不同區(qū)域中所具有的診斷能力不同，且血管密度的變化與眼壓之間的關(guān)系也不明確，有學(xué)者認(rèn)為二者密切相關(guān)[44]，但也有研究證明即使青光眼患者的眼壓降至正常，其視盤周圍的血管密度仍然降低，眼壓正常與否可能與研究對象和研究方法的差異有關(guān)，確切的關(guān)系有待于深入探索[45]。

5小結(jié)

青光眼與微循環(huán)密切相關(guān)，青光眼患者出現(xiàn)視乳頭、視盤等相應(yīng)部位血管密度的降低，可從RNFL微循環(huán)、甲床皺襞毛細(xì)血管等多方面闡述青光眼在微循環(huán)方面的病理發(fā)展進(jìn)程，并通過深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和OCTA技術(shù)及相關(guān)指標(biāo)客觀闡述青光眼微循環(huán)的變化，便于臨床上對青光眼進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測、診斷和治療，從而減輕青光眼患者進(jìn)行性的視力損害，并提高患者的生存質(zhì)量。微循環(huán)作為新的切入點，對于青光眼的診治具有一定的臨床價值，縱然存在諸多問題，但目前針對青光眼微循環(huán)的諸多研究及多學(xué)科交叉協(xié)作對于青光眼的診治將會發(fā)揮積極作用。