腸道微生態(tài)與肝細(xì)胞癌關(guān)系的研究進(jìn)展▲

吳 聰 張榮臻 王挺帥 胡 曉 牙程玉 毛德文

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530021，電子郵箱：453532096@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科，南寧市 530003)

【提要】 肝細(xì)胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌，是慢性肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥。研究表明，腸道微生態(tài)在肝細(xì)胞癌發(fā)病中起重要作用。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為腸道微生態(tài)的改變是促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的重要因素。 益生菌、糞便微生物群移植被認(rèn)為是預(yù)防或治療肝細(xì)胞癌的一種新穎、安全且具有成本效益的方法。本文就腸道微生態(tài)與肝細(xì)胞癌關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肝細(xì)胞癌目前是全球第五大常見惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。流行病學(xué)研究表明，東亞地區(qū)男性的肝細(xì)胞癌發(fā)病率高于女性，比例為3 ∶1[2]。肝癌細(xì)胞的常見病因是HBV和HCV感染、酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎及糖尿病，這些因素引起肝臟發(fā)生慢性炎癥、纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌的癌前病變[3]。眾所周知，肝臟慢性炎癥是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，肝細(xì)胞癌通常是在炎性環(huán)境中出現(xiàn)的異質(zhì)性腫瘤。實(shí)際上，大約80%的肝細(xì)胞癌患者與肝硬化密切相關(guān)，肝硬化是損傷、炎癥和代償性肝細(xì)胞增殖的最后階段[4]。探索肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制，對(duì)治療具有重要意義。人體腸道中的共生或原生細(xì)菌在健康狀態(tài)和疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。腸道微生物群是人體內(nèi)密度最大、種群最豐富的微生物群落是人體必不可少的部分，為人體正常的代謝和預(yù)防疾病提供重要支持，腸道生態(tài)失調(diào)與多種疾病發(fā)病有關(guān)，并可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、遺傳毒性、宿主免疫應(yīng)答紊亂和慢性炎癥促進(jìn)癌癥的發(fā)生[5-6]。本文就腸道微生態(tài)與肝細(xì)胞癌關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道微生態(tài)

1.1 腸道微生態(tài)組成 人體腸道為不同種類的腸道微生態(tài)群落提供了一個(gè)可受保護(hù)且營(yíng)養(yǎng)豐富的微環(huán)境，腸道內(nèi)約有100萬(wàn)億個(gè)微生物(2 000種不同的物種)，這些微生物通常被稱為腸道微生物群。腸道微生物群可幫助消化，產(chǎn)生維生素，降解膽汁酸，調(diào)節(jié)局部或整體免疫力，甚至治療疾病，是人體必不可少的組成部分[7-9]。許多因素可以影響腸道微生物群的組成，包括飲食、年齡、藥物、疾病、壓力和生活方式[10]。在不同的腸道部位，腸道微生物群的組成有顯著差異，這些差異可能與微環(huán)境(如pH)、營(yíng)養(yǎng)物可用性和腸道運(yùn)動(dòng)有關(guān)[11]。

1.2 腸道微生態(tài)失調(diào) 腸道微生態(tài)的破壞，被稱為腸道微生態(tài)失調(diào)(微生物群中的不平衡)，微生態(tài)失調(diào)可損害腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)多種疾病(包括肝臟病理學(xué)改變)并促使某些有害細(xì)菌過度生長(zhǎng)。正常腸道微生物群是人體抵御病原體和毒素的第一道內(nèi)部防線，可與免疫系統(tǒng)共同保護(hù)宿主免受疾病侵害。健康微生物群的關(guān)鍵功能之一是通過屏障效應(yīng)，即產(chǎn)生諸如細(xì)菌素之類的抗微生物化合物以及增加細(xì)菌素?cái)?shù)量來(lái)競(jìng)爭(zhēng)病原體定植所需的營(yíng)養(yǎng)物和附著位點(diǎn)，從而防止病原體定植[12]。腸道上皮細(xì)胞可形成物理屏障阻礙腸道細(xì)菌侵入腸黏膜，亦可作為連接天然免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁, 從而有效地維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡[13]。

2 腸道微生態(tài)在肝細(xì)胞癌中的作用

肝細(xì)胞癌通常是肝臟慢性疾病發(fā)展的結(jié)果。有學(xué)者認(rèn)為，腸道微生態(tài)失調(diào)和腸道微生物組分(如內(nèi)毒素和脂多糖)水平升高是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要途徑[14]。肝臟通過門靜脈從腸道接受70%的血液供應(yīng)，故肝臟經(jīng)常暴露于腸源性細(xì)菌因子中，包括細(xì)菌成分、內(nèi)毒素(脂多糖、鞭毛蛋白和脂磷壁酸)和肽聚糖，因此保持腸道屏障的完整性至關(guān)重要。細(xì)菌代謝物、毒素和細(xì)胞因子，可通過微生物群相關(guān)分子模式的Toll樣受體引發(fā)肝臟炎癥和纖維化[15-16]。在晚期肝病中，腸屏障功能受損，腸源性脂多糖的腸滲透性增加，累積的脂多糖通過激發(fā)肝臟中的促炎反應(yīng)而促使肝細(xì)胞癌發(fā)病[17]。微生物群通過腸道細(xì)菌、免疫系統(tǒng)和肝臟之間炎癥途徑驅(qū)動(dòng)肝癌的發(fā)生，該過程主要涉及肝臟中巨噬細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和病原相關(guān)分子模式的相互作用。腸道微生態(tài)失調(diào)可促進(jìn)Kupffer細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8和白細(xì)胞介素1；而白細(xì)胞介素1可使肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累和肝細(xì)胞死亡，引起肝臟脂肪變性和炎癥。因此，細(xì)胞因子決定了非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的進(jìn)程[18-20]。通過改變膽汁酸代謝，腸道微生態(tài)失調(diào)可以促進(jìn)與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)的肝細(xì)胞癌的發(fā)展；腸道微生物群組成的變化可能導(dǎo)致脫氧膽酸含量增高，進(jìn)而調(diào)控肝星狀細(xì)胞的衰老相關(guān)分泌表型，從而促進(jìn)各種炎癥因子和腫瘤促進(jìn)因子的分泌，加快了肝細(xì)胞癌的進(jìn)展[21]。腸道微生物群形成的促炎性環(huán)境也可能促進(jìn)癌癥的發(fā)展，這可能與促炎癥環(huán)境降低了自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用有關(guān)[22-23]。

3 相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

Dapito等[24]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，脫氧膽酸可調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的衰老相關(guān)分泌表型，引起肝臟纖維化和肝癌發(fā)生，即腸道微生物群的缺失可導(dǎo)致肝損傷加劇，其可能原因?yàn)椋狈oll樣受體4介導(dǎo)的抗凋亡核因子κB 信號(hào)傳導(dǎo)激活，進(jìn)而引起纖維發(fā)生和肝癌發(fā)生，該研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于通過二乙基亞硝胺和肝毒素四氯化碳誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型，腸道絕育可以防止肝癌的發(fā)展。有學(xué)者研究雄性和雌性動(dòng)物模型(如小鼠)之間微生物群的變化，發(fā)現(xiàn)與雌性小鼠相比，雄性小鼠具有更高豐度的棒狀桿菌、紅球菌、諾卡氏菌、阿德羅氏菌、芽孢桿菌、葡萄球菌、脫硫弧菌以及梭菌等，這可能導(dǎo)致微生物膽汁酸代謝改變，并且隨著肝臟中腫瘤抑制性微小RNA表達(dá)水平的降低，雄性小鼠肝內(nèi)保留的疏水性膽汁酸含量顯著增加[25]。在黃曲霉毒素誘導(dǎo)的肝癌模型中，肝臟螺桿菌在小鼠腸道的定殖導(dǎo)致了腫瘤數(shù)量和大小的增加[26]。在化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌大鼠模型中，糞便和盲腸中的微生物群生態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，其中乳桿菌屬、雙歧桿菌屬的豐度降低，腸球菌屬和革蘭氏陰性細(xì)菌豐度升高，同時(shí)伴有血清脂多糖水平的升高[14]。

4 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對(duì)肝細(xì)胞癌的治療意義

腸道微生態(tài)失調(diào)通過影響細(xì)菌代謝物的產(chǎn)生，促進(jìn)肝病和肝細(xì)胞癌的發(fā)展。在Yoshimoto等[21]的研究中，飲食或遺傳性肥胖可改變小鼠的腸道微生物群，提高脫氧膽酸水平；脫氧膽酸是一種導(dǎo)致DNA損傷的腸道細(xì)菌代謝物，其可引起肝臟中各種炎癥因子和腫瘤促進(jìn)因子的產(chǎn)生，從而在小鼠暴露于化學(xué)致癌物后促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)展；而阻斷脫氧膽酸產(chǎn)生或減少腸道微生物群的數(shù)量可有效地阻止肥胖小鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)展。在臨床試驗(yàn)中，肝硬化與肝細(xì)胞癌存在相似的腸道微生物群特征，即患者糞便中大腸桿菌的計(jì)數(shù)增加，因此，腸道內(nèi)大腸桿菌的過度生長(zhǎng)可能促進(jìn)肝癌的發(fā)病過程[27]。目前有關(guān)使用益生菌預(yù)防性治療肝細(xì)胞癌的報(bào)道僅限于黃曲霉毒素誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌模型。臨床和動(dòng)物模型研究表明，益生菌有助于抑制黃曲霉毒素B誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生，恢復(fù)腸道生態(tài)失調(diào)，降低脂多糖水平，并減少腫瘤大小[14，28]。

益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群可能成為治療或預(yù)防肝細(xì)胞癌發(fā)展的新途徑。益生菌除了可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，還可以通過免疫調(diào)節(jié)，減少細(xì)菌移位，改善腸屏障功能、抗炎和抗病原體活性以及減少腫瘤形成和轉(zhuǎn)移來(lái)發(fā)揮其抗癌作用[29]。益生元是選擇性發(fā)酵成分，可誘導(dǎo)胃腸道微生物群的組成和/或活性的特定變化，并賦予宿主健康益處[30]。除了益生菌和益生元之外，糞便微生物群移植是將來(lái)自健康供體的糞便懸浮液引入患者的腸道，其目前作為轉(zhuǎn)基因編輯的可能選擇吸引了學(xué)者們的關(guān)注。研究表明，與益生菌相比，糞便微生物群移植對(duì)腸黏膜屏障功能的改變具有更好的效果[31]。

5 結(jié) 語(yǔ)

腸道微生態(tài)在包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的肝病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生態(tài)在肝細(xì)胞癌發(fā)展中的作用，但是確切的分子機(jī)制仍不清楚。益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群可能成為治療或預(yù)防肝細(xì)胞癌發(fā)展的新途徑，盡管臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了益生菌在慢性肝病中的治療潛力，但仍缺乏其安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)以及對(duì)微生物群-宿主相互作用的影響。糞便微生物群移植可作為腫瘤相關(guān)微生物組失調(diào)的補(bǔ)救方法，雖然尚未取得有希望的成果，但學(xué)者們?nèi)栽诓粩嗟靥剿?。改善腸道屏障功能并調(diào)節(jié)腸-肝軸的膽汁酸生理學(xué)變化也是未來(lái)肝細(xì)胞癌治療的研究新領(lǐng)域。