糖尿病性視網(wǎng)膜病變的治療進(jìn)展

鄧 玲，潘穎喆，王 慧

0 引言

糖尿病(diabetic mellitus，DM)現(xiàn)已成為世界各國均需關(guān)注的健康問題，目前我國依然是糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患病人數(shù)最多的國家[1]，我們對于DR的防治任重而道遠(yuǎn)。因此及早發(fā)現(xiàn)及控制DM，及時診治DR，減少增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的發(fā)生，降低致盲率，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)，已成為亟待解決的問題之一。目前，關(guān)于DR的研究方向有很多，但是關(guān)于DR的確切發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。DM患者機(jī)體長時間處于慢性高血糖狀態(tài)，長期屬于高滲透狀態(tài)，因而受全身血液循環(huán)減慢、內(nèi)分泌紊亂、新陳代謝加快等異常因素的影響而導(dǎo)致DR的發(fā)生。其發(fā)病本質(zhì)是在高血糖/高滲透的作用機(jī)制下，視網(wǎng)膜血管特別是毛細(xì)血管發(fā)生相應(yīng)的視網(wǎng)膜血管源性病變，當(dāng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管受損時，局部視網(wǎng)膜組織因缺血、缺氧導(dǎo)致新生血管形成，若得不到有效控制，可引起玻璃體積血，若積血長時間未被吸收，則可能引起增殖性病變，增殖膜可牽拉視網(wǎng)膜導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。現(xiàn)階段關(guān)于DR的治療方案主要基于已知的DR的發(fā)病機(jī)制，臨床應(yīng)用較多的治療方法包括激光光凝治療、全身及眼局部藥物治療、玻璃體切割術(shù)等，本文旨在對DR的臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為制定有效的臨床治療方案提供參考。

1 激光光凝治療

視網(wǎng)膜激光光凝主要用于DR的增生期病變，其治療的原理是利用激光的熱效應(yīng)，可使視網(wǎng)膜中的部分組織受熱后發(fā)生凝固和破壞，因此產(chǎn)生瘢痕，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜黏附緊密，進(jìn)而減少視網(wǎng)膜的氧消耗，并改善局部視網(wǎng)膜的組織缺氧。激光亦可破壞高耗氧的外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，使視網(wǎng)膜組織變薄，從而使氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)更容易到達(dá)視網(wǎng)膜內(nèi)層，達(dá)到進(jìn)一步改善視網(wǎng)膜微循環(huán)的作用。激光在降低氧耗的同時，亦可降低新生血管生長因子的合成與釋放，抑制新生血管生成，并促進(jìn)新生血管消退。但激光處會發(fā)生延遲性潛在的細(xì)胞致死性損害，嚴(yán)重影響患者的視覺質(zhì)量。

眼底激光的種類包括氬激光(488、515nm)、紅寶石激光、氪激光(647nm)、多波長激光(560～640nm)、半導(dǎo)體532激光等。根據(jù)病變情況，可選擇不同的激光光凝方式；根據(jù)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展程度確定激光光凝分布的密度及范圍。視網(wǎng)膜病變程度主要依靠眼底血管造影檢查進(jìn)行分期，激光治療時亦需在造影結(jié)果的指導(dǎo)下進(jìn)行。當(dāng)存在單純性DR時，若病變處于非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)時期，要求每3～6mo隨訪復(fù)查眼底并完善造影檢查；對于PDR患者建議密切隨訪，因該病變期隨時可能并發(fā)眼底出血，導(dǎo)致視力丟失，對于這類患者建議盡早行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal laser photocoagulatio，PRP)治療。若DR合并黃斑水腫(macular edema，ME)時，對于有臨床意義的黃斑水腫建議行局部光凝，光凝的熱效應(yīng)可直接使視網(wǎng)膜上的微血管瘤及部分?jǐn)U張的毛細(xì)血管閉塞，從而減少組織的水腫及滲出，以達(dá)到減輕黃斑水腫的作用[2-3]。若病變發(fā)展至重度NPDR及PDR階段，則建議行PRP治療控制病變進(jìn)展。值得注意的是，無論是局部光凝還是PRP治療，其目的均在于控制病變的發(fā)展，視力難以提高，甚至激光治療后，部分患者會出現(xiàn)視力下降[4]，這種情況需在激光治療前與患者溝通并取得理解。激光對視功能的損害，不僅表現(xiàn)在視力方面，還可能造成對比敏感度降低、暗適應(yīng)減退、視野缺損、繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管等。因此，對于剛開始學(xué)習(xí)激光治療的醫(yī)師，應(yīng)充分了解激光治療的適應(yīng)證和并發(fā)證，治療過程中應(yīng)注意發(fā)生中心凹及視神經(jīng)損傷的風(fēng)險。

目前，臨床上應(yīng)用的較為先進(jìn)的激光治療是微脈沖激光治療，其主要是利用激光的光化學(xué)效應(yīng)達(dá)到治療目的。與傳統(tǒng)的激光治療相比，其主要優(yōu)點(diǎn)在于該激光治療可以在不損傷非病變組織的情況下直達(dá)病灶，盡可能地保證視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的完整性，對于患者的視功能保護(hù)有了很大的提高[5]。目前，微脈沖激光治療主要用于黃斑部疾病的治療，可明顯減輕因DR引起的黃斑水腫。

2 藥物治療

2.1全身藥物治療對于DR的全身藥物治療，主要藥效作用是改善微循環(huán)，常作為輔助治療手段。臨床常用的藥物包括甲鈷胺片、羥苯磺酸鈣、復(fù)方血栓通等。甲鈷胺片易作用于神經(jīng)元細(xì)胞器，可促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)合成。羥苯磺酸鈣主要是通過降低血管的活性，進(jìn)而減少微血管的滲漏。復(fù)方血栓通可使外周血管灌流量增加，從而達(dá)到改善眼底血管循環(huán)的目的。

2.2眼局部藥物治療

2.2.1類固醇藥物臨床上常用的類固醇藥物為曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide，TA)，其具有價格低廉、療效明顯的優(yōu)勢，目前主要用于難治性黃斑水腫，尤其適用于白內(nèi)障術(shù)后人工晶狀體眼，可有效提高患者視力[6]。曲安奈德主要用于球后及玻璃體腔注射，但多次玻璃體腔注射不僅有發(fā)生眼內(nèi)炎的風(fēng)險，亦可引發(fā)白內(nèi)障、高眼壓等并發(fā)癥，且高眼壓的發(fā)生率高于其他注射方法，常需要用降壓藥物治療，故該種治療方法在臨床上應(yīng)用有限。對于多數(shù)需要進(jìn)行類固醇治療的患者，主要采用球后注射方法。

此外，最新的玻璃體腔注射眼用類固醇藥物為地塞米松緩釋植入劑(Ozurdex)[7]，此藥物為地塞米松(dexamathasone，DEX)的眼內(nèi)植入劑，具有低劑量持續(xù)釋放的優(yōu)點(diǎn)，作用時間長，不僅可以減少玻璃體腔注射的次數(shù)，且與抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物相比，價格較低，可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于多次抗VEGF治療反應(yīng)不足，或者仍有黃斑水腫病變的患者可考慮選用地塞米松緩釋植入劑治療[8]。

2.2.2抗VEGF藥物抗VEGF藥物主要用于PDR的治療，對于PDR合并糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的患者效果更顯著。目前在我國上市的用于眼科疾病治療的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗(lucentis)、康柏西普(conbercept)、阿柏西普(aflibercept)[9]。雷珠單抗屬于單克隆抗體，具有更快發(fā)揮作用的優(yōu)點(diǎn)[10]?？蛋匚髌諏儆诙喟悬c(diǎn)融合蛋白。阿柏西普的優(yōu)勢在于可減少給藥次數(shù)。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物的治療目的是提高患者視力，為控制疾病進(jìn)展創(chuàng)造條件，提高遠(yuǎn)期預(yù)后療效，故該類藥物已逐漸成為臨床一線用藥?？筕EGF藥物對于眼底新生血管及DME具有起效快、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)[11]。但抗VEGF藥物尚不能靜脈或球后用藥，需行玻璃體腔注射，存在感染的風(fēng)險，再加上該藥物可能需多次注射，增加了并發(fā)性白內(nèi)障、高眼壓、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，且該藥物價格昂貴，對于基層醫(yī)院及經(jīng)濟(jì)困難的患者難以堅持治療。

3 玻璃體切割術(shù)

目前臨床常用的玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)主要有23G、25G、27G玻璃體切割術(shù)。不同的手術(shù)方式亦有不同的適應(yīng)證。PDR患者行PPV術(shù)應(yīng)具有以下手術(shù)指征[12]：嚴(yán)重的玻璃體積血，不能吸收；牽拉性視網(wǎng)膜脫離；纖維增殖，增殖膜形成；新生血管惡化或虹膜紅變。PDR患者行玻璃體手術(shù)的目的在于清除積血、恢復(fù)玻璃體透明度；清除纖維血管膜，解除其對視網(wǎng)膜(黃斑)的牽拉；復(fù)位脫離的視網(wǎng)膜；提高或保留視功能。PPV術(shù)可以直接清除玻璃體積血，提高患者視力；清除玻璃體腔的病理性因子，控制病變進(jìn)展。PPV術(shù)中行視網(wǎng)膜前膜剝除，可以解除視網(wǎng)膜牽拉，使視網(wǎng)膜復(fù)位，從而改善眼底微循環(huán)，有助于提高患者視力。但部分患者行PPV術(shù)后，可能出現(xiàn)預(yù)后不良，主要原因是手術(shù)難度較大，存在纖維血管膜。PPV術(shù)中常見的并發(fā)癥包括出血、醫(yī)源性裂孔、視網(wǎng)膜脫離等；術(shù)后常見并發(fā)癥為玻璃體再出血(RVH)(30%～70%)。對于上述并發(fā)證患者，可能存在需要再次手術(shù)的風(fēng)險。

臨床治療中，部分DR患者因玻璃體積血、新生血管等可選擇玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合PPV術(shù)治療[13]。抗VEGF治療可作為PPV術(shù)的有效輔助治療手段，包括PPV術(shù)前聯(lián)合抗VEGF 和PPV術(shù)畢聯(lián)合抗VEGF治療，兩者對應(yīng)的適應(yīng)證也是不一樣的。對于需行PPV術(shù)的PDR患者，提倡術(shù)前聯(lián)合抗VEGF治療，可以減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時間，提高手術(shù)預(yù)后。一般情況下，建議PPV術(shù)前3～5d行抗VEGF治療，若玻璃體腔注藥與PPV術(shù)間隔時間過短，抗VEGF藥物可能尚未起到使新生血管消退的作用；若注藥與手術(shù)時間間隔過長，由于注射后纖維增殖膜收縮，可能會加重牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險。PPV術(shù)前聯(lián)合抗VEGF的優(yōu)點(diǎn)包括：(1)縮短手術(shù)時間，使手術(shù)更易進(jìn)行；(2)減少術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生；(3)顯著降低術(shù)后玻璃體積血、新生血管性青光眼等發(fā)生風(fēng)險；(4)顯著改善患者術(shù)后視力[14]。故該療法目前在臨床上應(yīng)用廣泛，其作用機(jī)制為促進(jìn)新生血管消退，促進(jìn)纖維增殖膜收縮，使術(shù)中剝離更加容易，減輕術(shù)后視網(wǎng)膜水腫及炎癥反應(yīng)，改善血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)功能[15]。

4 展望

目前，關(guān)于DR的治療方法較多，也有學(xué)者提出采用基因治療。既往關(guān)于DR的基因研究也很多，包括IL-6基因啟動子區(qū)-643C/G[16]、IL-6基因572C/G[17]、IGF1基因[18]等，但上述研究多處于動物實(shí)驗(yàn)階段，尚未應(yīng)用于臨床。無論哪種治療方案，均應(yīng)充分掌握其適應(yīng)證，為了更好地控制病情發(fā)展，提高遠(yuǎn)期預(yù)后，部分患者可考慮進(jìn)行聯(lián)合治療，最大程度地改善患者的視功能。此外，DM病程越長，發(fā)生DR的風(fēng)險越高。血糖水平也是DR發(fā)生的重要影響因素，有效控制血糖水平可以在很大程度上降低DR發(fā)生或加重的風(fēng)險[19]。臨床治療中，對于DM患者，在控制血糖穩(wěn)定的情況下，應(yīng)囑其定期復(fù)查眼底，及時發(fā)現(xiàn)問題，及早治療。