自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的開發(fā)與應(yīng)用

譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山 215300)

自氟苯蟲酰胺[1]和氯蟲苯甲酰胺[2]開發(fā)上市以來，雙酰胺類殺蟲劑就以其獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制以及廣譜、高效、低毒、安全等優(yōu)點而引起了廣泛的研究興趣[3,4]，國外先后有溴氰蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺和氟氰蟲酰胺等多個新品種上市。與此同時，中國企業(yè)也紛紛以氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行了大量卓有成效的創(chuàng)制研究工作，開發(fā)出了氯氟氰蟲酰胺和四氯蟲酰胺等新品種。本文從作用機制、生物活性、合成方法和制劑應(yīng)用等方面對自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種進(jìn)行了總結(jié)與探討。

1 創(chuàng)制品種

至今見諸報道的具有明確開發(fā)代碼和/或名稱的自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種至少有13個，表1列出了7個有相關(guān)專利報道的自主創(chuàng)制品種。其中，中、英文通用名分別獲中國和國際標(biāo)準(zhǔn)化組織批準(zhǔn)的有5個和2個，具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種7個，都與氟苯蟲酰胺或氯蟲苯甲酰胺具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，見圖1。丁氯蟲酰胺、溴苯蟲酰胺（bromoantraniliprole）和二氯異丙蟲酰胺等品種為氯蟲苯甲酰胺初始專利[2]里的化合物，其中文通用名已由國內(nèi)公司申請獲批，在此一并予以介紹。此外，SYP-2100、SYP-6756、SYP-6759、SYP-21117、H7和H20等品種還未見其相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)報道。

表1 7個自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種

圖1 氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 作用機制

現(xiàn)有自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種都是對先導(dǎo)化合物氟苯蟲酰胺或氯蟲苯甲酰胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化而來，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)化合物相似。根據(jù)創(chuàng)制品種與其先導(dǎo)化合物的殺蟲譜、作用機制和昆蟲中毒癥狀的一致性[11,12]，可以推測自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的作用機制與氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺[13]相同，均為魚尼丁受體調(diào)節(jié)劑。該類殺蟲劑通過與魚尼丁受體結(jié)合，打開鈣離子通道，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子持續(xù)釋放到肌漿中。鈣離子與肌漿中的基質(zhì)蛋白相結(jié)合，引起肌肉持續(xù)收縮，靶標(biāo)害蟲因此表現(xiàn)處抽搐、麻痹和拒食等癥狀，最終死亡。

雙酰胺類殺蟲劑對靶標(biāo)昆蟲和哺乳動物的魚尼丁具有很高的選擇性[14]，與現(xiàn)有其他作用機制的殺蟲劑無交互抗性[13]。對二化螟的抗性研究表明[15]，自主創(chuàng)制品種四氯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺與同類的氟苯蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺之間存在交互抗性。此外，四氯蟲酰胺還會對靶標(biāo)幼蟲和蛹的生長產(chǎn)生影響，使蟲體重量減輕、發(fā)育歷期延長[16]。這可能與靶標(biāo)害蟲體內(nèi)的一些酶系受到抑制或解毒酶的活性升高有關(guān)。

3 生物活性

自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑對鱗翅目害蟲有特效，速效性好且持效期長，對非靶標(biāo)生物和施用作物安全，適用于抗性害蟲防治和有害生物綜合治理。

3.1 鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑的生物活性

自主創(chuàng)制鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺都具有較強的胃毒作用和一定的觸殺活性，無內(nèi)吸和葉片傳導(dǎo)活性[17,18]，對稻縱卷葉螟、二化螟、小菜蛾、斜紋夜蛾、黏蟲和棉鈴蟲等鱗翅目害蟲具有較高生物活性，與同劑量的氟苯蟲酰胺大致相當(dāng)[18-21]。同時，ZJ4014還對臺灣乳白蟻具有一定的活性[18]，氯氟氰蟲酰胺對松樹線蟲防效優(yōu)于阿維菌素和甲維鹽[22]。

3.2 鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的生物活性

現(xiàn)有自主創(chuàng)制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑品種都具有較好的胃毒和觸殺活性[12,14,23-25]，其中四氯蟲酰胺對黏蟲幼蟲的觸殺活性明顯[26]，SYP-1500和SYP-2100的觸殺活性低于氯蟲苯甲酰胺[12,24]。四氯蟲酰胺、氟氧蟲酰胺、SYP-1500、SYP-2100和SYP-6756具有一定的內(nèi)吸活性[12,14,23,24,27]，其中SYP-2100具有植物體內(nèi)橫向傳導(dǎo)和滲透作用[24]，SYP-1500的根內(nèi)吸和葉片滲透活性優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺[27]，但四氯蟲酰胺在桑樹葉和根內(nèi)幾乎無內(nèi)吸傳導(dǎo)活性[28]，氟氧蟲酰胺無葉片傳導(dǎo)活性[14]。

鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑創(chuàng)制品種對稻縱卷葉螟、二化螟、大螟、小菜蛾、菜青蟲、斜紋夜蛾、甜菜夜蛾、黏蟲、棉鈴蟲和玉米螟等鱗翅目害蟲的殺蟲活性和/或田間防效多優(yōu)于氯蟲苯甲酰胺或與之相當(dāng)[2,10,24-27,29-39]。在低濃度時，硫蟲酰胺（0.25 mg/L）對甜菜夜蛾，丁氯蟲酰胺（0.016 mg/L）對棉鈴蟲和玉米螟仍具有優(yōu)異的防除效果[10,29]。對小菜蛾和甜菜夜蛾等靶標(biāo)鱗翅目害蟲的殺蟲活性，SYP-1500＞SYP-6756＞SYP-6759[37]。

此外，四氯蟲酰胺沒有殺卵活性，對低齡鱗翅目害蟲幼蟲的活性優(yōu)于高齡[18]，對朱砂葉螨活性較低[39]，對捕食性柑橘始葉螨及胡瓜新小綏螨安全[40]。含有酰腙（肼）結(jié)構(gòu)的H7和H20則對鱗翅目害蟲及褐飛虱、蚜蟲和尖音庫蚊等半翅目和雙翅目害蟲都具有較高活性[41]。

4 產(chǎn)品合成

自主創(chuàng)制鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺可分別以鄰碘苯甲酸酐和鄰氯苯甲酸酐為起始原料，先后在苯環(huán)相鄰的2個酯基分別發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到[1,5]，其合成路線見圖2。從原子利用率、可操作性和成本等方面綜合考慮，ZJ4014和氯氟氰蟲酰胺合成時優(yōu)選苯環(huán)1-位的酯基先酰胺化，然后再使用2-氨基-2-甲基丙腈發(fā)生第2個酰胺化反應(yīng)。與中間體2-甲基-1-甲磺?；惐沸枰F(xiàn)制現(xiàn)用的氟苯蟲酰胺相比較，這2個自主創(chuàng)制品種具有一定的相對成本優(yōu)勢，特別是氯氟氰蟲酰胺。

圖2 自主創(chuàng)制領(lǐng)苯二甲酰胺類殺蟲劑的合成路線

自主創(chuàng)制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑品種多可按氯蟲苯甲酰胺的較優(yōu)路線[42]進(jìn)行合成，即以2,3-二氯吡啶或2,3,5-三氯吡啶為起始原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴代、氧化、水解和酰氯化得到吡啶基吡唑酰氯Mx（合成氟氧蟲酰胺的關(guān)鍵中間體吡啶基吡唑酰氯時用還原和醚化工藝替代溴代和氧化工藝）后，再與相應(yīng)的3,5-二取代鄰氨基(硫代)苯甲酸Am(m=1,2,3)和烷基胺Bn(n=1,2,3,4)發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到。其中，2,3-二氯吡啶為氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、環(huán)溴蟲酰胺和氟氰蟲酰胺的中間體，2,3,5-三氯吡啶為除草劑炔草酯和異噁草醚的中間體。四氯蟲酰胺、SYP-1500、氟氧蟲酰胺、硫蟲酰胺和丁氯蟲酰胺等6種鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑新品種的合成路線見圖3。不難發(fā)現(xiàn)，這些品種可共用相關(guān)中間體進(jìn)行生產(chǎn)，理論上四氯蟲酰胺[43]和SYP-1500[32]比氯蟲苯甲酰胺具有一定的成本優(yōu)勢。

圖3 自主創(chuàng)制鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑的合成路線

此外，需要注意自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑不同合成工藝得到的晶型對其制劑理化性質(zhì)的影響。如四氯蟲酰胺的穩(wěn)定晶型為多晶型A[44]，使用其他多晶型B或A+B配制制劑時須先轉(zhuǎn)化為多晶型A。

5 制劑應(yīng)用

目前自主創(chuàng)制品種中僅有四氯蟲酰胺在中國獲登記批準(zhǔn)上市銷售，氯氟氰蟲酰胺在中國的登記還處于田間試驗階段，在新加坡、柬埔寨和越南等東南亞國家的登記剛獲批準(zhǔn)。表2對國內(nèi)外報道和登記的自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的制劑及其田間試驗研究和應(yīng)用情況進(jìn)行了總結(jié)?？梢灶A(yù)見，隨著氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺專利的先后到期，將有更多同類新品種的制劑被開發(fā)、登記和推廣應(yīng)用。此外，氯氟氰蟲酰胺在線蟲防治方面的應(yīng)用也值得關(guān)注。

表2 自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的制劑及應(yīng)用

續(xù)表

6 小結(jié)與展望

雙酰胺類殺蟲劑以其獨特的作用機制和廣譜、高效、低毒、安全的特點，受到了國內(nèi)外研究機構(gòu)的廣泛關(guān)注，國內(nèi)多以氟苯蟲酰胺和氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物進(jìn)行創(chuàng)制研究，先后開發(fā)出了四氯蟲酰胺和氯氟氰蟲酰胺等新品種，并逐步推向國內(nèi)外市場，取得了一定的經(jīng)濟效益。

這些自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種多可采用與先導(dǎo)化合物類似的路線進(jìn)行合成，可共用相關(guān)中間體，部分品種還具有一定的相對成本優(yōu)勢。隨著先導(dǎo)化合物專利的到期和新品種的應(yīng)用推廣，其生產(chǎn)和使用成本有望進(jìn)一步降低。自主創(chuàng)制新品種同樣屬于魚尼丁受體抑制劑，通過與魚尼丁受體結(jié)合來控制細(xì)胞中鈣離子釋放，對以鱗翅目為主的害蟲顯示出了高選擇活性，可用于多種農(nóng)業(yè)、林業(yè)和園藝作物的有害生物綜合治理，具有廣闊的市場空間。

自主創(chuàng)制雙酰胺類殺蟲劑品種的未來市場潛力巨大，應(yīng)不斷加強新品種產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用推廣的研究和開發(fā)，以產(chǎn)生更大的經(jīng)濟和社會效益。一方面，繼續(xù)開發(fā)和優(yōu)化創(chuàng)制新品種的合成工藝、制劑配方以及復(fù)配和桶混組合，控制生產(chǎn)成本和“三廢”產(chǎn)生，提高產(chǎn)品質(zhì)量、藥效以及市場競爭力；另一方面，加強抗性機制和應(yīng)用技術(shù)研究，利用不同品種間的負(fù)交互抗性關(guān)系和有害生物綜合治理措施，減量增效，拓展產(chǎn)品的應(yīng)用范圍并延長其生命周期。此外，充分發(fā)揮產(chǎn)品和技術(shù)的先發(fā)優(yōu)勢，研究開發(fā)、登記和推廣雙酰胺類自主創(chuàng)制品種在“一帶一路”沿線發(fā)展中國家的應(yīng)用，特別是在水稻、玉米、蔬菜、水果、茶樹和煙草等農(nóng)作物鱗翅目抗性害蟲防治上的應(yīng)用，也具有重要的意義。