藥物輔助治療種植體周圍炎的研究進展

吳秋月 李治邦

1.中國人民解放軍第32308部隊門診部口腔科 張家口 075000；

2.中國人民解放軍第66081部隊衛(wèi)生隊口腔科 張家口 075400

種植體周圍炎是導致種植失敗的重要原因[1]。近期的Meta分析結果顯示，種植體周圍炎的患病率為18.5%，發(fā)生種植體周圍炎的種植體比例為12.8%[2]。國內(nèi)的1項回顧性研究[3]表明，上述兩者的患病率分別為8.4%和7.6%。

種植體周圍炎是由多種致病微生物導致的混合性感染[1]，常需要聯(lián)合應用多種方式對其進行治療[4]。在非手術或者手術治療的基礎上，輔以局部或者全身藥物治療可能有助于增強治療效果[4-5]。清除和控制菌斑是種植體周圍炎治療的關鍵步驟[6]。由于種植體材料的特性及種植體與天然牙牙周組織結構上存在的差異，種植體表面菌斑的清除更為困難[6-7]。因此，相對于牙周炎的治療，種植體周圍炎的治療中藥物的輔助作用就顯得更為重要。

目前，臨床上使用的相關藥物種類繁多，根據(jù)其使用方式可分為局部用藥和全身用藥。前者主要是含漱劑、種植體表面消毒劑和牙周袋內(nèi)給藥制劑，后者主要是全身應用的抗生素和中成藥。

1 局部應用藥物

局部應用的藥物主要是指用于口腔衛(wèi)生維護、種植體表面消毒和牙周袋內(nèi)控菌的化學消毒劑或抗生素。

1.1 化學類

1.1.1 氯己定 氯己定又名洗必泰，是一種廣譜抗菌劑，對革蘭陽性和陰性菌都有較強的抗菌作用[8]。它可用于口腔衛(wèi)生維護，種植體表面沖洗消毒和牙周袋內(nèi)局部抗菌治療。氯己定有多種劑型，常用的有含漱液、凝膠、噴霧和沖洗劑等[9]。

0.12 %氯己定是治療種植體周圍炎的常用消毒劑，但其作用效果還存在爭議。最近的研究表明，氯己定對于鈦種植體表面的消毒能力欠佳。在1項體外研究[10]中，研究者對鈦盤進行刮治并用0.12%氯己定處理24 h后發(fā)現(xiàn)，鈦盤表面的伴放線桿菌和牙齦卟啉單胞菌的脂多糖并未被有效去除。氯己定的處理還導致鈦盤表面的親水性降低和成骨細胞黏附數(shù)量減少。在1項納入了100名重度種植體周圍炎患者的隨機對照臨床試驗[11]中，手術治療中是否使用0.2%氯己定對種植體表面進行消毒，對于術后1年的治療成功率沒有顯著影響。

但也有研究肯定了氯己定的消毒作用。有研究者對犬下頜實驗性種植體周圍炎進行了手術治療，術中使用鈦刷清理并用0.2%氯己定進行表面消毒。3個月后炎癥種植體周圍有新骨形成，并且新骨與種植體結合良好。炎癥種植體的菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診深度和臨床附著水平均得到改善[12]。這說明，手術中使用鈦刷清理配合0.2%氯己定表面消毒可以達到良好的控制炎癥的效果。Heo等[13]的1篇病例研究得出了更進一步的結論。該研究納入了20名患者的45枚患有種植體周圍炎的種植體。研究者使用0.1%氯己定進行袋內(nèi)沖洗，并配合局部應用鹽酸米諾環(huán)素凝膠，每2～4周重復治療1次。經(jīng)過半年至1年的治療，種植體的探診深度、臨床附著水平和探診出血情況均得到顯著改善，牙槽骨高度平均提升了約1.3mm。Heo等[13]認為，局部的重復、規(guī)律給藥可以對種植體周圍炎起到較好的治療效果。但是，該研究沒有設置對照組，樣本量較小，而且隨訪時間控制不嚴格，其研究結論需要進一步論證。

除了治療效果，氯己定對種植體的物理化學性質(zhì)和細胞相容性的影響也是研究的熱點。氯己定消毒后的殘留問題可能會影響其成為理想的消毒劑。體外研究[14]發(fā)現(xiàn)，與雙氧水（過氧化氫）和二氧化鈦納米顆粒的混懸液相比，氯己定對于鈦盤表面的表皮葡萄球菌的生物膜有更好的殺菌作用，并能有效防止細菌再生。但是，氯己定無法分離生物膜，經(jīng)其處理后的鈦盤表面會形成一層死細菌層，這會為細菌的再次黏附提供便利，從而影響種植體周圍炎的治療效果。近期，1項較好模擬了臨床實際情況的體外研究[15]也證實，氯己定消毒會影響種植體表面的物理化學性質(zhì)，并具有一定的細胞毒性。研究者從臨床上患有重度種植體周圍炎的種植體表面獲取菌斑并培養(yǎng)接種到鈦盤表面形成復合生物膜，分別用0.12%氯己定、20%檸檬酸、24%乙二胺四乙酸（ethylenedia minetetraacetic acid，EDTA）與1.5% NaClO的混合溶液和無菌生理鹽水對污染鈦盤進行消毒。細菌計數(shù)證實這些化學消毒劑均具有抗菌作用。但X線光電子能譜顯示，經(jīng)氯己定消毒的鈦盤表面有污染物存在，該污染物會損害鈦盤的潤濕性并對成骨細胞有細胞毒性作用。作者建議使用無菌生理鹽水、檸檬酸或EDTA與NaClO的混合溶液對種植體表面進行消毒。但是也有研究[16]顯示，種植體表面覆蓋伴放線桿菌的生物膜后，用2%氯己定處理不會對種植體表面的粗糙度和形態(tài)產(chǎn)生影響。

綜合以上研究可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)體外研究認為氯己定消毒后的殘余會影響種植體表面的物理化學性質(zhì)并且可能對成骨細胞有細胞毒作用。但是，臨床研究的結果更傾向于肯定其治療效果。因此，在沒有更合適的消毒劑的情況下，氯己定仍是首選。

1.1.2 二氯苯氧氯酚 二氯苯氧氯酚又名三氯生，也是一種廣譜抗菌劑，對革蘭陽性和陰性細菌以及真菌均有抗菌活性，并有一定的抗炎作用[17]。三氯生被廣泛應用于牙膏中，已有多項研究[18]表明添加了三氯生的牙膏在減少牙菌斑和改善牙齦健康方面更有效。最近的1項針對102名患有種植體周圍炎的受試者的隨機對照臨床試驗[17]得出了類似的結論。該研究中，實驗組使用含有氟化物和0.3%二氯苯氧氯酚的牙膏，對照組使用僅含氟化物的牙膏。2組均進行手術治療，隨訪2年后，實驗組的臨床附著水平與術前相比保持較好，而對照組則顯著降低。實驗組中牙周致病細菌紅色復合體細菌數(shù)量顯著減少，而對照組則與2年前沒有顯著變化。此外，作者還發(fā)現(xiàn)，實驗組中未患種植體周圍炎的種植體，患者使用含二氯苯氧氯酚的牙膏刷牙2年后，其探針深度和探診出血情況也有顯著改善。該研究表明，使用含有二氯苯氧氯酚的牙膏對于種植體周圍炎手術治療后炎癥的恢復及健康種植體的牙周維護均具有積極意義。

1.1.3 地莫匹醇 地莫匹醇分子可作用于牙齒和牙齦的表面，干擾細菌基質(zhì)的形成，抑制細菌黏附，使細菌形成的生物膜更加松散、更易去除，同時對已形成的菌斑也有很好的穿透作用[19]。一些學者[20]進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)，0.2%的地莫匹醇沖洗液有助于預防種植體周圍疾病的發(fā)展。在機械清潔的基礎上，使用該沖洗液有利于種植體周圍軟、硬組織的健康。但是，另一些學者[21]的研究顯示，地莫匹醇沖洗液對細菌生長的抑制作用明顯弱于氯己定溶液，而且其僅對需氧菌有顯著的抗菌作用，對變異鏈球菌、乳酸菌和厭氧菌則無明顯效果。依照現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，還不能確定其是否是合適的牙周沖洗液。

1.2 抗生素類

與化學抗菌劑相比，局部使用抗生素的效果可能更加明顯，并且重復、規(guī)律給藥更有利于抗生素作用的發(fā)揮[9]。常用的局部應用的抗生素主要有四環(huán)素類和甲硝唑。

1.2.1 四環(huán)素類 四環(huán)素類藥物是牙周袋內(nèi)局部使用的抗生素的主要類型[4]。目前，臨床上常用的是鹽酸米諾環(huán)素和多西環(huán)素。

多數(shù)研究表明，鹽酸米諾環(huán)素具有較好的局部抗菌作用并且不易在種植體表面形成殘留。劉歐等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸米諾環(huán)素軟膏可有效抑制產(chǎn)黑色素普雷沃菌和口腔鏈球菌的定植，并且其作用效果優(yōu)于碘甘油。如前所述，在Heo等[13]進行的研究中，種植體表面使用0.1%氯己定溶液沖洗并配合應用鹽酸米諾環(huán)素，每2～4周1次，連續(xù)使用6～12個月，可以對種植體周圍炎起到良好的治療效果，并有助于新骨形成。近期的1項動物實驗[23]發(fā)現(xiàn)，在犬的下頜前磨牙區(qū)誘導種植體周圍炎，手術治療過程中使用鹽酸四環(huán)素或者光動力療法進行抗菌治療的效果是相當?shù)?。此外，鹽酸米諾環(huán)素軟膏含有親水性生物可降解基質(zhì)，發(fā)揮作用后更容易被人體清除而不易在種植體表面殘留。在體外條件下，口腔科三用噴槍沖洗5min即可以去除約99%以上的殘留[24]。

然而，1項隨機對照臨床試驗[25]卻得出了不同的結論。該研究納入了50名患有種植體周圍炎的患者且每名患者僅納入1枚感染最嚴重的種植體。受試者被隨機分為實驗組和對照組，2組均接受翻瓣術，術中在感染種植體表面分別均勻涂抹1層鹽酸米諾環(huán)素軟膏和安慰劑軟膏。術后1個月和3個月分別重復給藥1次。術后6個月，實驗組和對照組中牙周致病菌紅色復合體細菌數(shù)量均有降低的趨勢，但2組間沒有顯著差異。該研究最大程度還原了臨床上使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏輔助治療種植體周圍炎時的情況，但遺憾的是其結果是陰性的。筆者認為，該陰性結果可能由藥物的治療作用被手術的治療效果覆蓋所致，也可能與抗生素的耐藥性有關。鹽酸米諾環(huán)素在種植體周圍炎的手術治療中的作用還需要進一步驗證。

在選擇四環(huán)素類藥物作為局部抗菌藥物時，還需要考慮其耐藥性的問題。近期的1項研究[26]發(fā)現(xiàn)，在種植體周圍炎患者和有健康種植體的受試者中，均有30%以上的受試者菌斑有四環(huán)素的耐藥基因。另一項研究[27]對炎癥種植體表面的菌斑進行培養(yǎng)和耐藥性檢測后發(fā)現(xiàn)，約有25%對多西環(huán)素產(chǎn)生了耐藥。

1.2.2 甲硝唑 甲硝唑?qū)捬蹙休^好的殺菌作用并且不易發(fā)生耐藥性。在近期的1項橫斷面研究[26]中，20名患有種植體周圍炎的患者和20名健康受試者均未檢測出甲硝唑的耐藥基因。另外一項研究[27]納入了120名患者的160枚炎癥種植體，通過體外耐藥性檢測發(fā)現(xiàn)，約有21%對甲硝唑耐藥。在受檢的4種抗生素中，這一比例是最低的。

在1項體外研究[28]中，研究者制備了含有甲硝唑和多西環(huán)素的緩釋凝膠。制備13d后，多西環(huán)素和甲硝唑的釋放比例分別為9.7%和67%。瓊脂擴散實驗表明，該凝膠對測試的微生物可持續(xù)發(fā)揮作用達312h，其中，對血鏈球菌生長的抑制作用可持續(xù)13d。甲硝唑的加入可以彌補多西環(huán)素抗厭氧菌能力不足的問題，該試劑具有較好的臨床應用前景。

此外，其他類型的抗生素也在運用于種植體周圍炎的治療。在1項臨床研究中[29]，研究者對13名患者的17枚患有種植體周圍炎的種植體進行了手術治療，術中使用萬古霉素和妥布霉素共同浸泡的同種異體骨進行植骨。術后1年發(fā)現(xiàn)，所有種植體成功保留，種植體周圍骨高度較術前增加約0.5mm，探診出血情況和牙周袋深度也顯著改善。這提示，術中使用抗生素對植骨材料進行浸泡可能有助于增強植骨效果。

1.3 其他局部應用的藥物

除抗菌劑外，其他類型的藥物或者制劑也在應用于種植體周圍炎的治療，或者處于臨床前實驗階段。

口腔益生菌（羅伊氏乳桿菌）的錠劑可能有助于種植體周圍炎的維護治療。1項隨機對照三盲的前瞻性臨床試驗[30]納入了22名種植體黏膜炎患者和22名種植體周圍炎患者，所有患者進行非手術機械治療后隨機接受羅伊氏乳桿菌的錠劑或者安慰劑錠劑?；颊咴诿刻焱砩纤⒀乐螅瑢⑵瑒┰诳谇粌?nèi)溶解并保持10min，連續(xù)使用30d。結果表明，雖然羅伊氏乳桿菌對種植體周圍炎牙周袋內(nèi)相關致病菌并沒有顯著影響，但可以明顯改善患者的探診出血情況和探診深度。

林毅等[31]構建了糖尿病Beagle犬的種植體周圍炎模型，進行再生性手術治療后，術區(qū)局部使用噴霧劑進行炎癥控制，每天3次，持續(xù)使用24周。研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松噴霧劑聯(lián)合牙髓干細胞懸液組的牙槽骨吸收程度顯著減輕，炎性因子腫瘤壞死因子-α和白細胞介素（interleukin，IL）-6的表達顯著降低。這提示兩者的聯(lián)合應用可能有助于控制種植體周圍炎術后的炎癥反應。但是筆者認為，目前臨床上對于同時患有糖尿病和種植體周圍炎的患者，在種植體周圍炎的手術治療后并不會建議其在術區(qū)長期使用含有激素的制劑。該研究的臨床應用價值值得商榷。

2 全身應用藥物

2.1 抗生素類

目前，關于種植體周圍炎治療中抗生素的全身應用還缺乏指導性方案，抗生素的選擇更多基于經(jīng)驗或者習慣[32]。調(diào)查[32]顯示，在美國大約有70%的牙周科醫(yī)生在種植體周圍炎的治療中經(jīng)常全身應用抗生素。阿莫西林是最常用的抗生素，它經(jīng)常單獨使用或者與甲硝唑或克拉維酸合用。其他會用到的抗生素是克林霉素、多西環(huán)素、阿奇霉素、甲硝唑和環(huán)丙沙星等[32]。另一項在澳大利亞進行的調(diào)查[33]顯示，阿奇霉素、阿莫西林聯(lián)合應用甲硝唑以及阿莫西林單獨使用是最常用的3種全身應用抗生素的方案。

但是，全身應用抗生素的效果仍存在爭議。隨機對照臨床試驗[34]研究了口服阿奇霉素對于種植體周圍炎手術治療效果的影響。手術治療后，實驗組在當天口服阿奇霉素并持續(xù)6 d，對照組不使用抗生素，2組在術后均進行常規(guī)的口腔衛(wèi)生維護和隨訪。1年后，實驗組的探診深度、牙周袋病原菌總量和治療成功率均較對照組有改善，但是這3項結果在2組之間差異均沒有統(tǒng)計學意義。研究者[34]建議，在種植體周圍炎的手術治療后無需使用阿奇霉素。但是，筆者認為該研究的陰性結果可能與隨訪時間有關。手術時全身性抗生素的短期應用對于牙周指數(shù)和菌群的影響可能也是短期的。這些指標的長期變化可能與口腔衛(wèi)生的維護、局部受力狀況和患者身體狀況等因素的關系更為密切。

另有隨機對照臨床試驗[11,35]肯定了全身應用抗生素的作用。該研究納入了100名患重度種植體周圍炎的患者，所有患者均接受手術治療，并隨機接受或不接受全身抗生素，其抗生素的使用方案是術前3d開始口服阿莫西林，并持續(xù)到術后7d。術中使用氯己定或者生理鹽水進行種植體表面消毒，術后進行常規(guī)維持治療。1年后，使用抗生素組患者的牙槽骨高度明顯好于未使用抗生素組[11]。多因素多層次的統(tǒng)計分析表明，局部使用氯己定對治療成功率沒有顯著影響，但全身抗生素的使用對于表面改性種植體的治療成功率有積極作用。術后3年隨訪研究[35]發(fā)現(xiàn)，手術時是否全身應用抗生素對于臨床結果已經(jīng)沒有顯著影響。這表明，全身應用抗生素對于種植體周圍炎治療的積極作用持續(xù)時間不超過3年。

全身應用抗生素還需要考慮其他的問題，如細菌的耐藥性（藥物抵抗）[18]、變態(tài)反應、不良反應和患者的依從性等[33]。抗生素的全身應用還可能會導致種植體的二重感染[36]，可由機會致病菌、酵母菌或者病毒等引起?？股啬退幮缘脑黾右约皢渭円揽拷?jīng)驗使用抗生素會使種植體周圍炎更難控制[36]。多項研究建議在全身應用抗生素前進行藥物敏感試驗，但是僅有1項研究[5]在使用前進行了藥物敏感試驗。

2.2 中成藥類

2.2.1 黃連上清軟膠囊 中醫(yī)認為，種植體周圍炎的發(fā)生與胃火熾盛有關，并可從清熱降火和清胃燥濕的角度進行治療[37]。黃連上清軟膠囊具有清熱通便，散風止痛的功效，用于治療牙齦腫痛和口舌生瘡等癥。黃濤等[38]將40名種植體周圍炎患者（72枚種植體）隨機分為對照組和實驗組。對照組患者行常規(guī)牙周基礎治療，同時每周1次牙周袋內(nèi)給予鹽酸米諾環(huán)素軟膏。實驗組在對照組的基礎上每天2次口服黃連上清軟膠囊1.2g。連續(xù)治療8周后，實驗組患者治療有效率顯著高于對照組。黃連上清軟膠囊對種植體周圍炎的治療作用可能與其主要成分黃連的抗菌和消炎作用有關[39]。研究[40]發(fā)現(xiàn)，黃連的主要成分黃連素對成骨有促進作用；該研究還發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的感染可以導致骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨相關基因的表達下調(diào)，而黃連素可以逆轉(zhuǎn)這一過程，并能通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路促進骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化。黃連素具有抗菌和促進成骨分化的雙重作用，其在種植體周圍炎治療中的作用值得進一步研究。

2.2.2 維藥買朱尼 維藥買朱尼是由余甘子、阿月渾子、肉豆蔻、巴旦杏仁、毛坷子和西紅花等各15g熬制成的蜜膏。該藥具有消炎、消腫、消痛和清血作用，常用于治療骨組織的炎癥。王冰杰等[41]通過種植體周圍炎的動物模型進行研究后發(fā)現(xiàn)，維藥買朱尼雖然不能改善炎癥種植體的牙槽骨缺損狀況，但能顯著改善其周圍組織的炎癥狀況且效果與全身應用抗生素的效果相當。古麗再努·依不拉音等[42]的臨床試驗表明，維藥買朱尼對種植體周圍齦溝液中IL-1β的分泌有抑制作用，可輔助用于種植體周圍炎的臨床治療。

3 小結

綜上所述，不論是消毒劑、抗生素還是中成藥，單獨使用藥物治療種植體周圍炎的效果均十分有限。藥物主要是用于輔助其他治療手段，增強治療效果。在種植體周圍炎的治療中，藥物治療常用于加強對菌斑的清除、控制炎癥、為可能的手術治療創(chuàng)造條件、預防手術并發(fā)癥、維持治療效果和預防炎癥復發(fā)。

依據(jù)現(xiàn)有的研究結果，在機械清除種植體表面菌斑后，種植體表面可使用0.12%氯己定進行消毒。種植體周圍牙周袋內(nèi)的用藥推薦使用鹽酸米諾環(huán)素的緩釋劑。全身抗生素的使用需要考慮多種因素，在需要使用時，推薦通過藥物敏感實驗選擇合適的抗生素。使用含有0.3%二氯苯氧氯酚的牙膏刷牙，含服羅伊氏乳桿菌的錠劑，或者口服合適的中成藥均可能有助于種植體周圍炎的治療。

整體來看，局部應用藥物的效果是明確的，目前的研究多是在尋找更有效的配伍、劑型或給藥方式，從而達到減少給藥次數(shù)、增加療效或者降低不良反應等目的。全身應用抗生素的爭議較大，需要更多的、更有說服力的研究來確定其對于種植體周圍炎治療的確切效果，如隨機對照臨床試驗和縱向研究。聯(lián)合使用局部和全身用藥或許可以最大限度發(fā)揮藥物的輔助治療作用，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析或許可以提供最有效的聯(lián)合用藥方式。