種植體周圍炎藥物治療與激光治療的研究進(jìn)展

張敏 萬(wàn)浩元

1.彭水苗族土家族自治縣人民醫(yī)院口腔科 重慶 409600；

2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院口腔科 重慶 400042

隨著材料及口腔種植技術(shù)的發(fā)展，種植牙以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)受到越來(lái)越多的口腔醫(yī)生及患者的青睞，同時(shí)種植體周圍的病變也越來(lái)越受到重視。2017年世界共識(shí)性研討會(huì)[1]制定了種植體周圍疾病和狀況的國(guó)際統(tǒng)一分類，分為以下4類：1）種植體周健康；2）種植體周黏膜炎；3）種植體周炎；4）種植體周軟、硬組織缺損，后3類都屬于廣義上的種植體周圍炎（peri-implantitis）范疇。有研究[2]報(bào)道種植體周圍炎的發(fā)病率高達(dá)28.5%。種植體周圍炎是發(fā)生在種植體周圍軟、硬組織的一種炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的骨組織喪失，并伴有種植體周圍袋的形成、探診出血及探診溢膿[3]。與牙周炎類似，種植體周圍炎由種植體周圍菌斑堆積所致，Sousa等[4]發(fā)現(xiàn)，種植體周圍炎與牙周炎齦下菌斑菌群類似。種植體周圍炎可引起種植體周圍軟組織炎癥和骨吸收，最終導(dǎo)致種植體的松動(dòng)、脫落[5]。

種植體周圍炎的治療原則是去除致病因素、清除菌斑、控制感染、消除種植體周圍袋、制止骨喪失、誘導(dǎo)骨再生，恢復(fù)原有的組織結(jié)構(gòu)[6]。目前，種植體周圍炎的治療方法大致可分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療，有學(xué)者[7]提出有嚴(yán)重骨吸收以及常規(guī)治療后種植體周圍探診深度仍在5mm以上的病例宜實(shí)施手術(shù)治療，除外則建議非手術(shù)治療。非手術(shù)治療手段包括機(jī)械清創(chuàng)、藥物、激光、臭氧、高壓氧等，其中機(jī)械清創(chuàng)、去除菌斑是基礎(chǔ)治療措施[8]，也是所有治療方法的基礎(chǔ)。而藥物和激光治療是目前臨床上應(yīng)用較多且行之有效的2種非手術(shù)治療方式，本文將就種植體周圍炎藥物治療與激光治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 四環(huán)素類

四環(huán)素類藥物是目前臨床上治療牙周炎及種植體周圍炎常用的局部應(yīng)用藥物。四環(huán)素是一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，可與細(xì)菌30S核糖體亞基結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸（transfer ribonucleic acid，tRNA）與信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）之間的結(jié)合，作為一種有效的廣譜抗生素不僅能夠作用于牙周炎和種植體周圍相關(guān)微生物，而且能夠增加成纖維細(xì)胞增殖、抑制膠原酶活性。鹽酸米諾環(huán)素是一種廣譜抗菌的半合成四環(huán)素類抗生素，對(duì)兼性厭氧菌和厭氧菌的作用顯著；鹽酸米諾環(huán)素完全釋放需要5～7d，其抗菌作用持久，不僅能殺滅種植體周圍的致病菌，還能抑制細(xì)菌黏附在種植體表面[9]。Heo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，局部使用鹽酸米諾環(huán)素治療種植體周圍炎時(shí)可有效改善種植體周圍的探診深度、臨床附著水平和探診出血情況。

1.2 負(fù)載各種藥物的水凝膠制劑

1.2.1 布洛芬聯(lián)合堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的熱敏納米水凝膠制劑 布洛芬是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶、降低前列腺素來(lái)減少牙齦炎以及炎癥引起的牙周組織損傷。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的主要作用為誘導(dǎo)血管生成、細(xì)胞增殖和分化、增加細(xì)胞外基質(zhì)生成，可以為牙周軟組織再生創(chuàng)造良好條件。熱敏納米水凝膠室溫下為可注射的水分散納米顆粒核殼，體溫下為原位水凝膠，可以作為親水和疏水藥物的載體，使藥物在體內(nèi)持續(xù)釋放，同時(shí)它還可以促進(jìn)人牙齦成纖維細(xì)胞的親脂化和黏附，且有抗炎作用。Chen等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，載有堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和布洛芬的熱敏納米水凝膠可促進(jìn)種植術(shù)后軟組織的愈合，降低種植體周圍黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，局部應(yīng)用可作為早期種植體周圍炎的治療方法。

1.2.2 負(fù)載牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的含乳酸銀的精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸（arginine-glycine-aspatic acid，RGD）改性的藻酸鹽水凝膠 牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞具備良好的成骨和成脂能力，能夠有效促進(jìn)牙周再生[12]。Diniz等[13]將含有乳酸銀的RGD改性的藻酸鹽水凝膠作為載體，發(fā)現(xiàn)乳酸銀濃度在0.5mg·mL-1時(shí)既能保持負(fù)載物牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的活力，同時(shí)也能表現(xiàn)出較大的抗菌特性；此時(shí)，該復(fù)合物能夠抑制鈦盤表面的伴放線放線桿菌、顯著降低細(xì)菌數(shù)量，并能有效地釋放銀離子長(zhǎng)達(dá)2周。此研究證實(shí)：負(fù)載牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的含RGD的藻酸鹽水凝膠有利于成骨細(xì)胞的分化、礦物基質(zhì)沉積和成骨相關(guān)基因的高表達(dá)，且能夠有效地抵抗伴放線放線桿菌，具有良好的骨組織工程應(yīng)用前景，可用于治療種植體周圍炎。

1.2.3 抗菌肽及抗菌肽水凝膠 抗菌肽是一種天然分子的抗菌藥物，具有抗感染、抗病毒甚至抗癌的活性[14]，不會(huì)引起胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)，不易產(chǎn)生耐藥菌株。費(fèi)濤等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，富含色氨酸的抗菌肽對(duì)種植體周圍炎主要致病菌如血鏈球菌、具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌均有抑制作用，能有效阻止早期種植體表面生物膜的形成，進(jìn)而減少種植體周圍炎的發(fā)生。Wang等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽制成的各種水凝膠制劑可以有效抑制鈦種植體表面的細(xì)菌活性，可以用于種植體周圍疾病的預(yù)防和治療。

1.3 維藥買朱尼

維藥買朱尼是維吾爾族在骨科領(lǐng)域廣泛使用的制劑，具有消炎、止痛、消腫、疏通阻塞、清血等作用，對(duì)骨組織炎癥有良好的療效，且不良反應(yīng)小。維藥買朱尼可以抑制骨組織炎癥中的軟骨金屬蛋白酶、蛋白多糖、白介素-1β及其對(duì)Ⅱ型膠原蛋白的降解和破壞。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，種植術(shù)后運(yùn)用維藥買朱尼能夠有效減輕組織炎癥、改善牙周指數(shù)，不僅可預(yù)防種植體周圍炎的發(fā)生，對(duì)種植體周圍炎的治療也有較好的效果。

1.4 中藥及相關(guān)制劑

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，中醫(yī)、中藥廣泛應(yīng)用于各種疾病的診療，取得了很好的效果。對(duì)于口腔及牙齒的疾病，中醫(yī)認(rèn)為“腎主齒”、“腎虛齒豁”，腎陽(yáng)虛可引起牙宣、齒衄、齒動(dòng)，陽(yáng)明胃經(jīng)上行頭面、過(guò)齒環(huán)唇，則胃熱循經(jīng)上攻，熱傷胃經(jīng)血絡(luò)。種植體周圍炎的中醫(yī)治療以清胃瀉火、補(bǔ)腎陽(yáng)為主。目前，應(yīng)用較為廣泛的中藥制劑包括清胃降火的中藥雙黃補(bǔ)[19]、牛黃清胃丸[20]、黃連上清軟膠囊[21]、穿心蓮內(nèi)酯聯(lián)合黃岑素[22]，補(bǔ)腎虛的仙靈骨葆[23]、補(bǔ)腎扶脾湯[24]及提高機(jī)體抗感染能力的玉女煎[25]等。研究發(fā)現(xiàn)，這些中藥制劑對(duì)于種植體周圍炎相關(guān)炎癥因子白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6有抑制作用，能夠改善種植體周圍牙周指數(shù)，對(duì)種植體周圍炎有較好的療效。

1.5 牙髓干細(xì)胞聯(lián)合地塞米松噴霧劑

牙髓干細(xì)胞是由牙髓組織中分離出的成纖維細(xì)胞，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有著極其相似的免疫表型及形成礦化結(jié)節(jié)的能力。牙髓干細(xì)胞具有依附性及很強(qiáng)的可塑性，具有分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的能力。Kunimatsu等[26]的研究表明，牙髓干細(xì)胞具有較強(qiáng)的自我增殖和礦化誘導(dǎo)能力。地塞米松是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，具有很好的抗炎、抗病毒、提高機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)與抑制免疫等作用。林毅等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，牙髓干細(xì)胞聯(lián)合地塞米松噴霧劑治療Beagle犬種植體周圍炎時(shí)，可以通過(guò)牙髓干細(xì)胞的多向分化能力有效地減輕種植體周圍的牙槽骨吸收，并可有效地控制遠(yuǎn)期局部炎癥因子水平，緩解局部炎癥反應(yīng)，可以作為一種治療種植體周圍炎的有效藥物。

1.6 含漱液

含漱液是口腔臨床應(yīng)用較多的一類制劑，研究發(fā)現(xiàn)含漱液對(duì)于種植體周圍炎的預(yù)防及治療同樣有很好的效果。

復(fù)方氯己定制劑是目前口腔臨床應(yīng)用最為廣泛的含漱液之一，其主要成分為葡萄糖酸氯己定、甲硝唑等，是一種廣譜抗菌劑，不僅具有相當(dāng)強(qiáng)的殺菌、抑菌作用[28]，并且可以促進(jìn)傷口的愈合、減少術(shù)后并發(fā)癥。王一宇等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方氯己定含漱液對(duì)鈦片上的牙齦卟啉單胞菌菌斑生物膜形成具有良好的抑制作用，并可破壞已經(jīng)形成的菌斑生物膜的完整性，表明復(fù)方氯己定能有效抑制種植體周圍炎病原菌的生長(zhǎng)。

康復(fù)新液是用有機(jī)溶劑提取蟑螂體內(nèi)的活性物質(zhì)“表皮生長(zhǎng)因子”精制而成，研究表明它不僅可以抑制牙齦卟啉單胞菌等牙周主要致病菌的生長(zhǎng)，從源頭上阻斷牙周組織的破壞，而且其中蘊(yùn)含的各種生長(zhǎng)因子可以消除炎癥、促進(jìn)肉芽樣組織內(nèi)新生血管生成、加速血腫機(jī)化、增強(qiáng)成纖維母細(xì)胞的活躍性，從而加速骨修復(fù)。劉雪陽(yáng)等[30]研究表明，康復(fù)新液可明顯改善齦溝出血指數(shù)、菌斑指數(shù)、牙周探診深度，對(duì)種植體周圍炎有一定的療效。

銀菊含漱液由金銀花、野菊花等中藥組成，具有清熱解毒、消腫止痛的功效。劉樸[31]的研究表明，銀菊含漱液可降低齦溝液中的白介素-1β，能夠明顯改善種植體周圍炎的牙齦出血指數(shù)，可有效治療種植體周圍炎。

西帕依固齦液是在維吾爾族醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)秘方基礎(chǔ)上研制的漱口液，其主要成分是沒食子，對(duì)炎癥因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8有抑制作用，從而發(fā)揮止血、防腐及抑制牙菌斑形成的作用，對(duì)牙周炎具有很好的療效。陳飛等[19]的研究結(jié)果表明，中藥雙黃補(bǔ)聯(lián)合西帕依固齦液對(duì)齦溝液中白細(xì)胞介素-1β水平有抑制作用，可以改善種植體周圍炎齦溝液的分泌情況，降低牙周出血指數(shù)，對(duì)種植體周圍炎有較好的療效。

2 激光治療

20世紀(jì)90年代，激光開始用于治療種植體周圍炎，具有作用范圍廣、殺菌能力強(qiáng)、安全、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，能與許多組織發(fā)生消融、抑制并破壞微生物的生長(zhǎng)?？谇活I(lǐng)域常用的激光包括鉺釔鋁石榴石（erbium-doped:yttrium-aluminum-garnet，Er:YAG）激光、二極管激光、二氧化碳激光、摻鉺鉻釔鈧鎵石榴石（erbium, chromium:yttriumscan-dium-gallium-garnet，Er, Cr:YSGG）激光、摻釹釔鋁石榴石（neody-mium-doped:yttriumaluminum-garnet，Nd:YAG）激光、光動(dòng)力療法等。

2.1 Er:YAG激光

Er:YAG激光屬中紅外激光，以短脈沖形式發(fā)射激光，射線波長(zhǎng)為2937nm，它與水的最高吸收峰值一致，能被水和羥磷灰石高度吸收而產(chǎn)生相應(yīng)的光熱作用，具有強(qiáng)烈的殺菌作用，能使種植體周圍細(xì)菌保持在低能量水平[32]。目前，Er:YAG激光在種植體周圍炎治療中的應(yīng)用及相關(guān)研究也比較多，如Norton[33]的研究發(fā)現(xiàn)，Er:YAG激光在一定的能量范圍（30~120mJ、10~30Hz）內(nèi)均能近乎徹底清除種植體表面的細(xì)菌。Er:YAG激光穿透深度淺，有利于控制創(chuàng)口的寬度和深度，減少意外發(fā)生。Yoshino等[34]將Er:YAG激光作為種植體周圍炎患者的種植體表面去污處理手段，經(jīng)過(guò)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，種植體周圍未檢測(cè)到致病菌存在。Schwarz等[35]發(fā)現(xiàn)，采用Er:YAG激光治療種植體周圍炎時(shí)可顯著減少探診出血和探診深度，并能增加種植體周軟組織附著。Yan等[36]通過(guò)文獻(xiàn)檢索并進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在短期內(nèi)Er:YAG激光治療種植體周圍炎的效果優(yōu)于齦下機(jī)械清創(chuàng)。相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)Er:YAG激光能有效抑制種植體周圍炎的致病菌，是一種治療種植體周圍炎的有效手段。

2.2 二極管激光

二極管激光是指包含一定功率、波長(zhǎng)、脈沖頻率、脈沖持續(xù)時(shí)間、總輻射時(shí)間、強(qiáng)度、脈沖間隔和劑量等參數(shù)的低能量激光，它對(duì)糞腸球菌、金黃色葡萄球菌和牙齦卟啉單胞菌的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，且對(duì)種植體無(wú)損害[37]。Frazier-Bowers等[38]的體外實(shí)驗(yàn)表明，二極管激光能夠滅活附著于鈦盤上的脂多糖、抑制巨噬細(xì)胞的活化、減少金黃色葡萄球菌的數(shù)量，從而達(dá)到抑制炎癥的效果。Chellini等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，二極管激光可影響基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的存活和增殖，提升生物相容性，在種植體周圍炎治療中發(fā)揮積極作用。Lerario等[40]的研究還發(fā)現(xiàn)，二極管激光可增強(qiáng)局部血液循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、加速傷口愈合、減少炎性反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、組織修復(fù)等，可有效治療種植體周圍炎癥。二極管激光治療種植體周圍炎時(shí)，不僅有殺菌作用，而且對(duì)種植體表面有去污作用，促進(jìn)種植體與牙齦界面形成生物學(xué)封閉，有利于種植體周骨整合及骨再生。

2.3 二氧化碳激光

二氧化碳激光為連續(xù)或脈沖模式的一種氣體激光，波長(zhǎng)為10600nm，它的殺菌原理是高能量激光產(chǎn)生的熱效應(yīng)導(dǎo)致細(xì)菌死亡。Romanos等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，二氧化碳激光可以較好地清除種植體表面菌斑微生物，從而降低探診深度并增加臨床附著水平，能夠有效治療種植體周圍炎。Deppe等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，二氧化碳激光治療種植體周圍炎時(shí)，能減小種植體肩臺(tái)到種植體與骨接觸點(diǎn)上緣的距離，從而利于骨再生，可有效治療種植體周圍炎。二氧化碳激光治療種植體周圍炎時(shí)，照射種植體周圍袋的持續(xù)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)30s，2次光照間隔應(yīng)控制在10s，平均功率設(shè)定在0.4 W。

2.4 Er, Cr:YSGG激光

Er, Cr:YSGG激光又稱水激光，是牙科激光具有革命性的創(chuàng)新技術(shù)，它的工作原理是利用Er, Cr:YSGG晶體釋放波長(zhǎng)為2780nm的激光激發(fā)水分子，使其形成具有高速動(dòng)能的粒子，從而作為切割組織的媒介。Er, Cr:YSGG激光無(wú)熱反應(yīng)，既不會(huì)對(duì)牙周產(chǎn)生熱損傷，又能加快牙周的愈合。Giannelli等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，Er, Cr:YSGG激光可在不損傷種植體的情況下較好地清除鈦表面菌斑微生物；Alagl等[44]同樣發(fā)現(xiàn)，Er, Cr:YSGG激光能有效減少污染種植體表面的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，均表明Er, Cr:YSGG激光可作為一種有效減少種植體表面細(xì)菌污染的技術(shù)，有效治療種植體周圍炎。Er, Cr:YSGG激光微創(chuàng)、低痛、出血少且激光對(duì)種植體表面形態(tài)改變小、產(chǎn)熱少、殺菌效應(yīng)強(qiáng)，促進(jìn)種植體-牙齦界面形成生物學(xué)封閉，促進(jìn)骨增加和骨結(jié)合，有利于種植體周圍炎的治療。

2.5 Nd:YAG激光

Nd:YAG激光屬固體激光，可激發(fā)脈沖激光，波長(zhǎng)為1064 nm。細(xì)菌吸收了激光的能量后，發(fā)生氣化、細(xì)胞壁破裂、蛋白質(zhì)變性、凝固、壞死，從而達(dá)到殺菌的目的[45]。Nd:YAG激光具有創(chuàng)傷性小、可選擇的光熱效應(yīng)、有效殺菌、抗炎、激活新骨形成等特點(diǎn)[46]。Giannelli等[47]證實(shí)，低能量Nd:YAG激光（1.4 W、20mJ、70Hz）照射鈦片上的脂多糖時(shí)，可顯著減少氮氧化物，降低巨噬細(xì)胞的活性，減少血管黏附分子和胞內(nèi)黏附分子-1的表達(dá)，從而間接證明其具有治療種植體周圍炎的作用。Gon?alves等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，Nd:YAG激光能有效減少種植體表面細(xì)菌，并且不會(huì)造成種植體表面損傷，對(duì)種植體周圍炎有較好的治療效果。

2.6 光動(dòng)力療法

光動(dòng)力療法是利用光敏劑分子將細(xì)菌染色，用適當(dāng)波長(zhǎng)和強(qiáng)度的光照射細(xì)菌產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧，造成細(xì)菌的細(xì)胞壁破裂、膜系統(tǒng)損傷，從而殺滅細(xì)菌。Sayar等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，光動(dòng)力療法可以減少鈦片上的放線菌生物膜及細(xì)菌數(shù)量，是一種潛在的治療種植體周圍炎的方法。Caccianiga等[50]的研究表明，光動(dòng)力在種植體周圍炎的治療中可大量減少感染部位的侵襲性病原體，減少探診出血、探診深度及牙周炎癥。Bassetti等[51]的研究也發(fā)現(xiàn)，光動(dòng)力療法對(duì)于種植體周圍炎的抗感染治療有較好的效果。光動(dòng)力療法可以有效抑制種植體周圍炎中的細(xì)菌，控制種植體周圍的炎癥，改善種植體周圍袋深度，促進(jìn)炎癥組織愈合；而且作用時(shí)間短、不損害正常組織[52]。光動(dòng)力療法是一種安全、有效、簡(jiǎn)便、易行的種植體周圍炎輔助治療方法。

3 小結(jié)

種植體周圍炎的危險(xiǎn)因素多、進(jìn)展快，如不及時(shí)阻止與控制，則很快會(huì)突破軟組織，進(jìn)一步累及牙槽骨造成骨吸收。而對(duì)于種植體周圍炎仍要以預(yù)防為主：優(yōu)化種植術(shù)前設(shè)計(jì)，加強(qiáng)口腔衛(wèi)生宣教，定期復(fù)查維護(hù)，嚴(yán)格控制種植體上的菌斑附著，維持種植體頸部的齦組織穩(wěn)定、良好的封閉將大大提高種植義齒的長(zhǎng)期成功率。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的種植體周圍炎，應(yīng)做到“早發(fā)現(xiàn)、早治療”。隨著對(duì)種植體周圍炎研究的不斷深入，其治療方法也越來(lái)越多，原則上應(yīng)以去除菌斑、消除致病因素為基礎(chǔ)，常需聯(lián)合2種或多種治療手段，而對(duì)于存在嚴(yán)重骨吸收的種植體周圍炎則需手術(shù)介入，并行引導(dǎo)骨再生。在治療中，各種藥物及激光無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用或者作為輔助手段均取得了良好的效果，是臨床上治療種植體周圍炎的有效手段。