腫瘤相關(guān)自身抗體在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域的研究進展

楊庭義 常寧 韓志萍 張信信 張勇 張艱

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,西安710032

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。降低肺癌病死率,關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療,而早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷又是最大的關(guān)鍵[1]。當前,肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域還存在許多問題。作為肺癌篩查的主要方法,低劑量CT(low-dose computed tomography,LDCT)較高的假陽性率往往會導(dǎo)致過度的輻射暴露、不必要的有創(chuàng)檢查甚至手術(shù)等問題[2]。另外,臨床常用的肺癌標志物(如CEA、SCC、Cyfra21-1、NSE等)檢測和PET-CT檢查對早期肺癌的診斷效能較低,在肺癌篩查和早期診斷中的價值不大[3-4]。

基于上述問題,臨床亟需特異度高、敏感度好、無創(chuàng)并且方便易行的方法來提高肺癌篩查和早期診斷的效率。近年來的研究發(fā)現(xiàn),包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥患者的外周血可檢測到腫瘤相關(guān)自身抗體[5-7]。而且,在肺癌被診斷前的數(shù)月至數(shù)年,某些腫瘤相關(guān)自身抗體就可在患者的外周血出現(xiàn),這使其有潛力成為早期肺癌的生物標志物[8-9]。研究顯示,歐美地區(qū)研發(fā)的肺癌相關(guān)抗體檢測實驗(early cancer detection test-lung,EarlyCDT-Lung)能達到90%的特異度和40%的敏感度[10]。我國研發(fā)的肺癌7種自身抗體檢測實驗(7 autoantibodies,7-AAbs)也能達到90%的特異度和61%的敏感度。而且,7-AAbs與LDCT聯(lián)合顯示出良好的互補性[11]?？梢?無創(chuàng)的血清抗體檢測實驗有望成為肺癌篩查和早期診斷的輔助措施。本文將對腫瘤相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生機制和特點、對肺癌尤其是早期肺癌的診斷效能、在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域面臨的問題等進行綜述。

1 腫瘤相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生機制和特點

1.1 腫瘤相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生機制 早在20世紀60年代,Baldwin[12]就發(fā)現(xiàn),在一些被致癌物誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤的小鼠和大鼠體內(nèi)存在腫瘤特異性抗原,這些抗原可以誘發(fā)免疫反應(yīng)。20世紀70年代,Burnet等[13]提出了免疫監(jiān)視理論,認為在癌癥發(fā)生早期,機體的免疫系統(tǒng)通過腫瘤抗原能夠識別、抑制或清除癌細胞。21世紀初,Dunn等[14]將免疫監(jiān)視理論改進為免疫編輯理論,認為免疫系統(tǒng)不僅可以保護機體、避免腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而且通過選擇免疫原性低的腫瘤細胞,還可促進腫瘤的進展。Dunn等[15]提出了3種可能的腫瘤細胞結(jié)局:一是免疫清除,腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)清除；二是免疫平衡,免疫系統(tǒng)已不能清除全部腫瘤細胞；三是免疫逃逸,經(jīng)過免疫選擇的腫瘤細胞以不受控制的方式進展。在這三個階段尤其在免疫清除階段,腫瘤抗原不僅可以引起T淋巴細胞反應(yīng)殺死腫瘤細胞,還可以誘發(fā)B淋巴細胞反應(yīng)產(chǎn)生抗體[16]。

研究發(fā)現(xiàn),在癌癥發(fā)生早期,腫瘤細胞發(fā)生了基因突變、異位或重組等異常變化,這些異?；虮磉_異常蛋白、異位或過度表達蛋白或蛋白結(jié)構(gòu)異常改變。另外,癌細胞死亡機制也會導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白的釋放。這些蛋白產(chǎn)物能夠誘發(fā)體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體,即腫瘤相關(guān)自身抗體,而這些蛋白產(chǎn)物即成為腫瘤相關(guān)自身抗原[16-17]。

1.2 腫瘤相關(guān)自身抗體的特點 研究發(fā)現(xiàn),腫瘤相關(guān)自身抗體具有以下特點:第一,在癌癥發(fā)生早期即可在患者的外周血出現(xiàn)。研究顯示,在癌癥被診斷之前的數(shù)月至數(shù)年,即癌癥尚處于無癥狀的早期階段時,就可在患者的外周血檢測到某些腫瘤相關(guān)自身抗體[8-9]。這意味著,通過檢測腫瘤相關(guān)抗體,有可能在很早的時期發(fā)現(xiàn)癌癥；第二,在外周血的滴度較高。在癌癥發(fā)生早期,外周血的腫瘤相關(guān)抗原不僅豐度較低而且易被降解,其細微的異常變化難以被現(xiàn)有技術(shù)手段發(fā)現(xiàn),但是其激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗體被放大了無數(shù)倍,這些抗體更容易被現(xiàn)有的技術(shù)方法檢測到[16-17]；第三,在外周血的穩(wěn)定性好,半衰期長,血清樣本長期保存在-80℃,抗體的理化性質(zhì)幾乎不會改變,這有利于保證抗體檢測結(jié)果的準確度和穩(wěn)定性[18-19]。第四,使用常規(guī)的酶聯(lián)免疫吸附實驗或酶聯(lián)免疫分析方法就可進行抗體檢測實驗,技術(shù)簡便易行,而且重復(fù)性好[18-19]。上述特點意味著,腫瘤相關(guān)抗體檢測實驗有潛力成為肺癌早期診斷的輔助措施。

基于上述特點,國內(nèi)外研究出多種肺癌相關(guān)抗體。由于腫瘤具有異質(zhì)性,單個抗體對癌癥的診斷效能比較低,而多種抗體聯(lián)合檢測則能達到較好的診斷效能。Chapman等[6]的研究顯示,在特異度為92%時,1組抗體(p53、c-myc、HER2、NY-ESO-1、GAGE、MUC1、GBU4-5)的敏感度遠高于單個抗體(76%比5%～36%),不僅顯示出該組抗體對肺癌的良好診斷效能,也證實了1組抗體比單個抗體更具優(yōu)勢。因此,1組抗體聯(lián)合檢測(以下簡稱抗體譜)成為當前腫瘤相關(guān)抗體檢測領(lǐng)域的主要方法。

2009年,英國Oncimmune公司研發(fā)出肺癌相關(guān)抗體譜EarlyCDT-Lung并且逐步在歐美地區(qū)進行臨床推廣[20]。2015年,我國杭州凱寶羅生物科技有限公司研發(fā)的七種自身抗體檢測試劑盒獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準,隨后得到推廣應(yīng)用。當前,EarlyCDT-Lung和7-AAbs在臨床的應(yīng)用相對較多,逐漸成為肺癌相關(guān)抗體檢測領(lǐng)域的主流。另外,也有其它多個肺癌相關(guān)抗體譜被研究報道,雖未實現(xiàn)臨床推廣應(yīng)用,但也顯示出相似的診斷效能。

2 抗體譜在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域的研究進展

2.1 主流抗體譜在肺癌篩查領(lǐng)域的研究進展 在肺癌篩查的臨床實踐中,EarlyCDT-Lung顯示出有益的作用。Healey等[21]的研究發(fā)現(xiàn),對于那些不符合肺癌篩查指南LDCT納入標準的人群,EarlyCDT-Lung陽性結(jié)果可能會使這些人群獲得LDCT篩查的依據(jù),從而減少因肺癌高危人群界定不準造成的漏篩。Jett等[22]在美國720個醫(yī)療中心對肺癌高危人群(n=1 613)進行了EarlyCDT-Lung檢測,隨訪半年,共診斷出61例肺癌,其中25例肺癌患者的血清呈現(xiàn)抗體陽性,顯示EarlyCDT-Lung的敏感度為41%、特異度為87%。而且,在抗體陽性的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中,Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC占比高達57%。此外,研究還發(fā)現(xiàn),抗體陽性者的肺癌發(fā)病風(fēng)險是抗體陰性者的5.4倍。該研究初步證實了EarlyCDT-Lung對肺癌篩查的價值。

英國國家醫(yī)療服務(wù)體系于2012年開啟了一項大規(guī)模、前瞻性的隨機對照研究,累計納入研究對象12 209例(50～75歲的肺癌高危人群),隨機分入EarlyCDT-Lung實驗組、標準臨床實踐組。EarlyCDT-Lung檢測陽性者接受胸部X線和CT掃描,若未發(fā)現(xiàn)肺癌證據(jù),則在隨后的24個月,每6個月進行1次CT掃描；EarlyCDT-Lung檢測陰性者不進行胸部CT掃描。2組研究對象的隨訪時間均為2年。Sullivan教授[23]在2019年的世界肺癌大會上公布了該研究的初步結(jié)果:與標準臨床實踐相比,在肺癌篩查中聯(lián)合使用EarlyCDT-Lung與LDCT,可以在4年或更久之前檢測出肺癌,降低晚期肺癌在肺癌總體中的占比,并有可能降低全因病死率和肺癌特異性病死率。

2.2 主流抗體譜在早期肺癌診斷領(lǐng)域的研究進展 研究顯示,EarlyCDT-Lung對早期肺癌(Ⅰ/Ⅱ期NSCLC)具有較好的診斷效能。Boyle等[20]對EarlyCDT-Lung(p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、Annexin I)的診斷效能進行了臨床驗證,結(jié)果顯示,EarlyCDT-Lung區(qū)分肺癌與對照的特異度為89%～91%、敏感度為36%～39%,其中對早期肺癌的敏感度為30%～36%,初步證實了EarlyCDT-Lung對早期肺癌的診斷價值。Lam等[24]對EarlyCDT-Lung的診斷效能進行了進一步的檢驗,結(jié)果顯示,EarlyCDT-Lung區(qū)分NSCLC和對照的特異度為84%～89%、敏感度為31%～35%,其中對早期NSCLC的敏感度為28.0%(79/282),再次證實了EarlyCDT-Lung對早期肺癌的診斷意義。而且,Murray等[25]對EarlyCDTLung的技術(shù)驗證性研究表明,EarlyCDT-Lung具有良好的穩(wěn)定性、可重復(fù)性和準確性?；谶@些有利的研究結(jié)果,EarlyCDT-Lung在歐美地區(qū)實現(xiàn)了臨床推廣。后來,Chapman等[10]將EarlyCDT-Lung調(diào)整為7種抗體譜(p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、MAGE-A4、HuD),得到了更優(yōu)的診斷效能,在特異度為93%時,7種抗體譜對早期肺癌的敏感度在35%～42%。上述研究表明,EarlyCDT-Lung對早期肺癌的診斷具有較好的輔助價值。

在肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別上,EarlyCDT-Lung也顯示出較好的診斷效能。Massion等[26]的研究顯示,對于直徑在4～20 mm之間的不確定肺結(jié)節(jié),EarlyCDT-Lung陽性者發(fā)生肺癌的相對風(fēng)險是抗體陰性者的2.7倍。而且,將EarlyCDT-Lung與基于肺結(jié)節(jié)影像特征構(gòu)建的肺癌風(fēng)險預(yù)測模型聯(lián)合使用,可將特異度提高至92%以上,陽性預(yù)測值提高至70%以上,并明顯降低假陽性率。Healey等[21]也發(fā)現(xiàn),肺結(jié)節(jié)患者EarlyCDT-Lung陽性預(yù)示著肺癌發(fā)病風(fēng)險升高,EarlyCDT-Lung陽性結(jié)果不僅會使臨床醫(yī)師更加仔細地評估患者的胸部CT影像,也會促使患者到肺結(jié)節(jié)診療水平較高的醫(yī)院就診,從而減少漏診和誤診情況的發(fā)生。另外,Healey等[21]還發(fā)現(xiàn),EarlyCDT-Lung與CT影像具有互補性,可在高危肺結(jié)節(jié)的管理中發(fā)揮有益的作用。Edelsberg等[27]對EarlyCDT-Lung作為輔助手段鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性進行了成本效用分析,共納入了1 000例偶然發(fā)現(xiàn)且肺癌風(fēng)險為中危(5%～60%)的肺結(jié)節(jié)(8～30 mm)患者。結(jié)果顯示,與單用CT評估肺結(jié)節(jié)相比,聯(lián)合使用CT與EarlyCDT-Lung,并且對抗體陽性的肺結(jié)節(jié)患者直接進行活檢,可在更早的分期發(fā)現(xiàn)肺癌。雖然EarlyCDT-Lung輔助檢出的早期肺癌患者占比偏小,且在一定程度上增加了醫(yī)療成本,但是按照現(xiàn)行的質(zhì)量調(diào)整壽命年成本標準,獲益依然是劃算的。而且,Wang等[28]也認為,由于肺癌相關(guān)抗體的特異度很高,因此對于CT篩查陽性并且血清抗體陽性的疑似肺癌患者,應(yīng)積極進行活檢等有創(chuàng)檢查,以便及時診斷肺癌。

我 國 的7-AAbs(p53、CAGE、GBU4-5、SOX2、MAGE-A1、PGP9.5、GAGE7)對早期肺癌也顯示出較好的診斷效能。Ren等[11]開展的多中心、大樣本的臨床研究顯示,7-AAbs在驗證集(肺癌818例、良性對照1 190例)的特異度為90%,在早期NSCLC的敏感度為60%(202/336),明顯高于抗原類腫瘤標志物在早期NSCLC的敏感度(CEA為13%、NSE為7%、CYFRA 21-1為25%)。研究還發(fā)現(xiàn),對于肺結(jié)節(jié)患者,7-AAbs聯(lián)合LDCT能將LDCT的假陽性率從42.4%降低至9.6%、將LDCT的陽性預(yù)測值從57.6%提高至90.4%[11]。該研究表明,7-AAbs對早期肺癌具有較好的診斷效能,對LDCT顯示出良好的互補性。后來,Du等[29]對7-AAbs的診斷效能進行了進一步的檢驗,結(jié)果顯示,7-AAbs的特異度為91.6%(109/119),在早期NSCLC的敏感度為56.6%(99/175)。即使對于8 mm以下的早期肺癌,7-AAbs的敏感度也能達到56%。此外,研究發(fā)現(xiàn)7-AAbs聯(lián)合LDCT能夠?qū)⑻禺惗忍岣咧?5.8%。該研究進一步證實了7-AAbs對早期肺癌的診斷價值以及對LDCT的良好互補性。He等[30]從不同角度檢驗了7-AAbs的診斷效能,研究納入了470例呈現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的早期NSCLC和122例良性肺病患者。結(jié)果顯示,7-AAbs的敏感度和特異度分別為39.6%和90.2%。另外,亞組分析發(fā)現(xiàn),對于非典型腺瘤樣增生、原位腺癌和浸潤性腺癌,7-AAbs的敏感度分別為22.8%、39.7%、49.4%?？梢?7-AAbs對呈現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的早期肺癌也有較好的診斷效能。而且,隨著肺癌浸潤程度的增加,7-AAbs的敏感度也呈現(xiàn)增長的趨勢。上述3項研究所用的7-AAbs檢測試劑盒以及抗體的截斷值相同,報道的特異度(90%～91.6%)也基本一致,但是He等[30]報道的敏感度低于Ren等[11]和Du等[29],可能與納入的肺癌處于更早的分期有關(guān)。

總之,EarlyCDT-Lung和7-AAbs這兩個主流抗體譜,對早期肺癌的診斷均顯示出較好的效能。而且,抗體譜對LDCT還具有良好的互補價值,二者聯(lián)合使用能夠進一步降低假陽性率,提高特異度和陽性預(yù)測值。

2.3 非主流抗體譜在肺癌早期診斷領(lǐng)域的研究進展 除上述的2個主流抗體譜之外,還有其它多個肺癌相關(guān)抗體譜也顯示出較好的診斷效能。例如,Shan等[31]發(fā)現(xiàn),抗體譜(NY-ESO-1、XAGE-1、ADAM29、MAGEC1)特異度為89%～96%、敏感度為33%～36%。即使在Ⅰ期NSCLC,敏感度也可達到30%(14/47)。Wang等[28]的研究顯示,抗體譜(TTC14、BRAF、ACTL6B、MORC2、CTAG1B)區(qū)分肺腺癌(n=97,其中Ⅰ+Ⅱ期為75%)與吸煙對照(n=87)的特異度為89%、敏感度為30%；另一個抗體譜(TTC14、BRAF、KLF8、TLK1、KRT8)區(qū)分肺腺癌(n=97)與良性肺結(jié)節(jié)(n=170)的特異度也達到88%,敏感度同樣為30%。Lastwika等[32]研究發(fā)現(xiàn),抗體譜(FCGR2A、EPB41L3、LINGO1、S100A7L2)區(qū)分惡性肺結(jié)節(jié)(n=125)與良性肺結(jié)節(jié)(n=125)的特異度為90%、敏感度為33.3%。上述抗體譜盡管在構(gòu)成上與EarlyCDT-Lung不同,但均顯示出與EarlyCDT-Lung相似的診斷效能。

另外,也有一些研究報道,某些抗體譜具有很高的診斷效能。Li等[33]發(fā)現(xiàn)肺癌相關(guān)抗體譜(Survivin、Cyclin B1、HCC1、p53)的特異度為100%、敏感度為65%、受試者工作特征曲線下面積為0.908。但值得注意的是,該研究納入的樣本量太少(肺癌60例、正常對照41例),因樣本量不達標難以反映抗體譜的實際診斷效能。Wu等[34]的研究顯示,由6種噬菌體肽組成的抗體譜區(qū)分NSCLC與對照的特異度、敏感度均超過92%。然而,該研究納入的肺癌患者主要為Ⅲ/Ⅳ期肺癌,但對照組也沒有按照吸煙史進行匹配,因此,對這些數(shù)據(jù)需謹慎解讀。類似的研究并不少見,要么樣本量偏小,要么納入的樣本多為晚期肺癌,或者研究設(shè)計不夠嚴謹,雖然得到了很高的診斷效能指標,但對肺癌篩查和早期診斷的參考價值不大。

2.4 抗體譜對晚期肺癌的診斷價值 盡管多個抗體譜對晚期肺癌(Ⅲ/Ⅳ期NSCLC和小細胞肺癌)均顯示出較好的診斷效能,如在特異度為90%時,EarlyCDT-Lung對小細胞肺癌的敏感度約在53%～55%[24,35],對晚期NSCLC的敏感度約在35%～40%[10,20,24],但在臨床實踐中,晚期肺癌的診斷更需要組織病理學(xué)證據(jù)。只有在難以獲得確切病理結(jié)果的情況下,肺癌相關(guān)抗體譜或其它肺癌標志物才可能有指導(dǎo)意義。臨床上經(jīng)常遇到高度疑似肺癌的肺腫塊患者,1次活檢有時得不到確切的病理結(jié)果。這種情況下,如果肺癌相關(guān)抗體譜或其它肺癌標志物陽性,有助于醫(yī)師說服患者再次接受活檢。事實也證明,多次活檢比1次活檢得到確切病理診斷的概率更大[18]。

3 抗體譜在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域面臨的問題

在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域,肺癌相關(guān)抗體譜的應(yīng)用也存在一些問題。一方面,肺癌相關(guān)抗體譜存在較高的假陰性率。以EarlyCDT-Lung和7-AAbs為例,盡管其特異度可達到約90%,但它們對早期肺癌的假陰性率也高達40%～60%[36]。如果單獨用于肺癌篩查和診斷,必然會造成大量的漏診。

另一方面,肺癌相關(guān)抗體譜可能還存在較高的假陽性率。例如,Trudgen等[37]的研究顯示,抗體譜(APEX1、NOLC1、PXN、Bac clone R580E16、MT-RNR2)區(qū)分肺癌與對照的敏感度為58%(11/19),但特異度僅有43%(102/237),假陽性率高達57%。因此,他們不支持將抗體譜作為肺癌篩查的主要工具。Zhang等[38]的研究顯示,7-AAbs對早期NSCLC的敏感度為65.6%(80/122),但特異度只有57.9%,假陽性率為42.1%。而且,7-AAbs在良性肺結(jié)節(jié)組(n=49)的陽性率更是高達67.8%。關(guān)于肺癌相關(guān)抗體譜較高假陽性率的原因,以下2個研究做了初步的探索。Campa等[39]發(fā)現(xiàn),從腫瘤組織分離的B淋巴細胞可產(chǎn)生多反應(yīng)的單克隆抗體,盡管患者的血清可能對篩選出的抗原呈陽性反應(yīng),但可能是多反應(yīng)的抗體與某些和腫瘤無關(guān)的蛋白質(zhì)起反應(yīng)的結(jié)果,即產(chǎn)生了假陽性。Hoang等[40]也發(fā)現(xiàn),在癌癥中發(fā)現(xiàn)的體細胞突變也可在正常組織中出現(xiàn),這些突變產(chǎn)生的新抗原也可在非癌癥情況下誘發(fā)體液免疫反應(yīng),產(chǎn)生的抗體也會導(dǎo)致抗體檢測實驗假陽性。

上述的假陰性和假陽性問題,不僅意味著肺癌相關(guān)抗體譜可能難以區(qū)分肺癌與非肺癌,也可能使抗體譜可早于CT發(fā)現(xiàn)肺癌的優(yōu)勢失去意義。Campa等[41]的研究顯示,所篩選的抗體譜(含25種抗體)不能區(qū)分NSCLC(n=125)和良性肺結(jié)節(jié)(n=125),肺癌相關(guān)抗體可能存在生物學(xué)局限性。Desmetz等[42]認為,盡管肺癌相關(guān)抗體譜顯示出可早于CT發(fā)現(xiàn)隱匿性肺癌的潛力,但這種優(yōu)勢被其較高的假陰性率所抵消,因此限制了其在肺癌早期診斷領(lǐng)域的應(yīng)用。Veronesi等[43]也認為,在肺結(jié)節(jié)發(fā)展到能夠被CT檢出以前,使用腫瘤相關(guān)抗體診斷肺癌,給患者造成的長期心理壓力可能大于獲益,這也會限制其在肺癌篩查領(lǐng)域的應(yīng)用。

另外,國內(nèi)的幾項研究報道的7-AAbs的特異度也具有較大差異。使用相同的試劑盒以及相同的抗體截斷值,Zhang等[38]報道的7-AAbs的特異度只有57.9%,但Ren等[11]、Du等[29]、He等[30]這三項研究卻報道了很高的特異度(90%～91.6%)。這可能與對照組的選擇或樣本量的不同有關(guān),也可能是肺癌相關(guān)抗體生物學(xué)局限性的反映,值得我們繼續(xù)探討和研究。

盡管存在上述問題,但Campa等[41]認為,應(yīng)該謹慎解讀從單一的小樣本研究中得出的結(jié)論。隨著對腫瘤異質(zhì)性和腫瘤免疫研究的深入,未來有可能找到方法,來解決抗體譜用于癌癥篩查和早期診斷準確性受限的問題。

4 展望

在肺癌的篩查和早期診斷領(lǐng)域,肺癌相關(guān)抗體譜初步顯示出良好的特異度、較好的敏感度以及對LDCT有益的互補作用。但是,當前肺癌相關(guān)抗體譜的診斷效能還不夠理想,未來仍需要深入地研究腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤免疫反應(yīng),需要篩選出更多與肺癌相關(guān)性更好的自身抗體,需要改進抗體檢測的技術(shù)和方法,以進一步提高其在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域的應(yīng)用價值。除了肺癌相關(guān)自身抗體之外,循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA、DNA甲基化、微小RNA等液體活檢技術(shù)在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域也顯示出較好的前景。未來,LDCT、肺癌相關(guān)抗體檢測技術(shù)以及其他診斷技術(shù)必定會走向優(yōu)勢互補的有機聯(lián)合,形成更加高效、更加可靠的肺癌篩查和早期診斷模式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突