局部治療聯(lián)合EGFR-TKIs在晚期耐藥肺腺癌中的臨床應(yīng)用研究

趙玉達 張楠 馬洪明 羅凌飛 王洪武

應(yīng)急總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京100028

目前,肺癌的發(fā)病率在世界上及我國均高居第1位。肺腺癌已經(jīng)超越鱗癌,占據(jù)肺癌患者發(fā)病率和病死率的首位,且大部分(70%)確診時已經(jīng)發(fā)展為Ⅲ～Ⅳ期的晚期患者[1]。隨著生物靶向技術(shù)的發(fā)展,肺腺癌EGFR、ALK、MET以及BRAF等突變的靶向藥物作為一線治療延長了患者的生存時間[2]。但是對于靶向治療后耐藥或者無基因突變靶點的晚期肺腺癌患者,失去手術(shù)機會,放化療遠期效果欠佳,在選擇合適的治療方案上仍然面臨著諸多難題。臨床研究發(fā)現(xiàn),耐藥后如果繼續(xù)使用靶向藥物,可以一定程度上延緩腫瘤進展,如果驟然停藥,可能造成腫瘤的爆發(fā)式生長[3]。近年肺臟介入醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展,局部消融(氬氦刀、射頻、微波、激光等)、靶動脈栓塞以及放射性粒子植入等技術(shù)的應(yīng)用,對于延長肺腺癌患者生存、提高生活質(zhì)量等,具有非常重要的現(xiàn)實和社會意義[4]。以氬氦刀為代表的微創(chuàng)冷凍消融技術(shù),因創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、消融范圍清晰,尤其對于延緩癌性疼痛的顯著效果而廣泛應(yīng)用于晚期肺癌的局部治療[5]。本研究旨在以上背景的基礎(chǔ)上,探索氬氦冷凍消融等局部治療聯(lián)合表皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)對原發(fā)性晚期肺腺癌治療的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年3月至2018年10月應(yīng)急總醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者共412例。入組標準:(1)病理證實且分期為ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者；(2)基因檢測明確可見EGFR敏感突變靶點(exon 19del；exon 21 L858R),EGFR-TKIs臨床應(yīng)用有效(評估完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)后進展,進展后再行基因檢測T790M突變陰性,無更換靶向藥物指征；(3)進展后可測量轉(zhuǎn)移病灶＜5個,無肺外轉(zhuǎn)移灶,且消融治療時及消融后均仍在口服EGFR-TKIs；(4)評估生存期至少在3個月以上,ECOG體力評分＜2分；(5)排除凝血異常,除外合并其他腫瘤病史?；颊呋拘畔ㄐ詣e、年齡、吸煙史、TNM分期等。最終符合入組條件的晚期肺腺癌患者32例,其中男18例,女14例；年齡(61.7±13.8)歲,年齡范圍為38～81歲；吸煙患者14例(43.8%)；TNM分期中,ⅢB期5例,Ⅳ期27例。本研究通過應(yīng)急總醫(yī)院倫理委員會批準(K18-13),所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 EGFR基因檢測陽性患者常規(guī)口服吉非替尼(250 mg,1次/d)、厄洛替尼(150 mg,1次/d)及阿法替尼(40 mg,1次/d),通過CT、MRI、PET/CT和骨掃描進行影像學(xué)評估,評估標準采用NCCN指南推薦。肺內(nèi)病灶進展后繼續(xù)口服靶向藥物,同時針對進展病灶行氬氦冷凍消融,如影像學(xué)支持為富血供腫瘤,則先行靶動脈栓塞化療。術(shù)后監(jiān)測不良反應(yīng),繼續(xù)通過影像學(xué)檢查監(jiān)測病情變化。分析聯(lián)合治療對總生存期(overall survival,OS)及無進展生存期(progression-free survival,PFS)的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)影響因素。分別統(tǒng)計PFS1:從使用EGFR-TKIs到疾病進展時間,PFS2:從冷凍消融到疾病進展時間,OS:總生存期,OS1:冷凍消融后的生存期,統(tǒng)計局部治療后的并發(fā)癥情況。

1.2.2 支氣管動脈栓塞 采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈,置入5F動脈鞘,導(dǎo)入5F造影導(dǎo)管行雙側(cè)支氣管動脈造影,必要時考慮行鎖骨下動脈、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈等查看有無其他異常血供。如果供血支氣管動脈及其他異常分支出現(xiàn)增粗、迂曲,呈包繞性腫瘤染色,采用同軸導(dǎo)管法,將微導(dǎo)管超選至病變支氣管動脈分支內(nèi),使用栓塞微球聯(lián)合明膠海綿進行栓塞,栓塞完畢后再次造影確認未見異常動脈分支顯示,表明栓塞為有效。

1.2.3 氬氦冷凍消融 依據(jù)胸部增強CT設(shè)計三維治療計劃,明確冷凍靶區(qū),采用1.7 mm或者2.4 mm的冷凍刀頭,制定單刀、2刀、3刀或者4刀的組合穿刺,CT引導(dǎo)下采用最優(yōu)組合,局部麻醉、無菌穿刺,穿刺到位后啟動冷凍治療系統(tǒng),每個循環(huán)根據(jù)病灶不同設(shè)置8～12 min不等,一般單次治療2個冷凍循環(huán),記錄冰球大小及治療前后病灶的CT值。治療前明確患者心肺功能,治療全程吸氧,外接心電監(jiān)護監(jiān)測生命體征。復(fù)查X線胸片警惕遲發(fā)性氣胸及肺內(nèi)出血。術(shù)后繼續(xù)規(guī)律復(fù)查局部病灶變化,測定病灶CT值及大小變化。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 本文數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。采用Kaplan-Meier生存曲線分析PFS和OS。采用COX回歸模型,分析性別、年齡、EGFR突變類型、靶動脈栓塞、靶向治療后進展至消融治療時間對PFS和OS的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組的32例病例中,EGFR敏感突變位點外顯子19缺失18例(56.3%),外顯子21突變L858R 13例(40.6%),1例同時存在外顯子19缺失和外顯子21突變(3.1%)。20例(62.5%)患者在靶向耐藥進展后于3個月內(nèi)行氬氦冷凍治療。影像學(xué)評估后,其中14例(43.8%)氬氦冷凍消融前行支氣管動脈栓塞,32例患者共消融病灶38個。術(shù)后氣胸5例(15.6%),需置管引流3例(9.4%)；肺內(nèi)出血3例(9.4%),給予止血對癥后均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)大咯血等嚴重不良反應(yīng)。

2.2 預(yù)后 32例患者術(shù)后隨訪至2019年1月30日,其中死亡29例,存活3例,PFS1為(12.4±8.6)個月；PFS2為(6.7±2.9)個月；OS1為(15.5±7.6)個月；總OS為(31.5±13.5)個月。

PFS1與PFS2均和OS存在顯著相關(guān)性(r=0.819、0.555,P值均＜0.05)。靶向治療進展后至氬氦消融的時間與患者的OS存在相關(guān)性(r=0.337,P=0.033),但與OS1無相關(guān)性(r=2.564,P＞0.05)。支氣管動脈栓塞聯(lián)合氬氦消融治療與并發(fā)癥(氣胸、肺內(nèi)出血)發(fā)生風(fēng)險之間無關(guān)聯(lián)(χ2=1.576,P=0.365)。性別、年齡、突變類型和OS及PFS未見統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

3 討論

非小細胞肺癌尤其肺腺癌為多種基因類型突變組成的惡性腫瘤,隨著基因檢測技術(shù)的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用,肺腺癌進入了靶向藥物個體化治療的階段。自2000年開始EGFR-TKIs吉非替尼應(yīng)用于臨床,先后有三代EGFR-TKIs批準上市,分別為一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代的阿法替尼、達克替尼以及三代的奧西替尼、艾維替尼等。在EGFR敏感肺腺癌人群中,酪氨酸激酶抑制劑均提高了疾病客觀緩解率和患者PFS。目前已經(jīng)獲批上市的還包括針對ALK融合基因(克唑替尼)、c-MET突變(克唑替尼、卡博替尼)、ROS1重排(克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、alectinib、brigatinib)和BRAF突變(維莫非尼、達拉非尼、曲美替尼)等的靶向藥物,另外包括RET突變、NTRK突變等其他基因突變靶點的藥物亦在臨床實驗中,未來會有越來越多的靶向藥物應(yīng)用于臨床,將極大地改善有驅(qū)動基因的肺腺癌患者的PFS及OS[2]。但目前普遍存在的耐藥性、靶向藥物不敏感等諸多問題成為肺腺癌尤其晚期肺腺癌治療的難點。耐藥后繼續(xù)口服靶向藥還是進行全身化療一直存有爭議,越來越多的文獻研究支持在寡轉(zhuǎn)移或者進展較慢的腫瘤患者中,繼續(xù)使用靶向藥物可以延長患者的生存時間[3]。進一步研究證實,靶向藥物聯(lián)合局部治療,包括手術(shù)、放療以及局部消融等可以延長患者的PFS及OS。Ni等[6]研究顯示,局部熱消融(射頻和微波)聯(lián)合靶向治療,消融后PFS2可以達到10.0個月,總OS為26.4個月。Li等[7]應(yīng)用微波消融技術(shù)聯(lián)合靶向藥物,中位PFS2為8.0個月,中位OS為23個月。Qiu等[8]在晚期進展型EGFR突變非小細胞肺癌中,應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合局部治療(放療、手術(shù)和射頻消融),中位PFS2為7個月,中位OS為35.0個月。以上研究均證實,靶向藥物耐藥進展后繼續(xù)用藥,同時聯(lián)合局部治療,可以延長患者的PFS2及OS,患者耐受性好,取得臨床獲益。基于以上研究背景,筆者試圖分析在進展型晚期肺腺癌中,EGFR-TKIs聯(lián)合氬氦冷凍消融等局部治療對患者PFS和OS的影響,結(jié)果顯示PFS2為(6.7±2.9)個月,OS1為(15.5±7.6)個月,OS為(31.5±13.5)個月,說明氬氦冷凍等治療作為一種有效的局部消融手段,聯(lián)合EGFR-TKIs可以延長患者的生存時間,具有重要的臨床價值。

對于無法手術(shù)切除、術(shù)后復(fù)發(fā)進展、傳統(tǒng)放化療及靶向治療后進展的肺癌患者,局部消融技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肺癌或者肺部轉(zhuǎn)移瘤。目前臨床常用的消融技術(shù)主要包括冷凍消融(氬氦刀)、射頻消融、微波消融以及激光消融等[9]。射頻消融、微波消融和激光消融均是利用熱生物學(xué)效應(yīng),通過短時間內(nèi)的局部高溫,導(dǎo)致細胞凝固壞死。作為目前最成熟的冷凍消融技術(shù),氬氦冷凍消融是通過溫度的梯度變化使局部病灶蛋白質(zhì)變性、細胞裂解以及微血管的栓塞引起組織缺血壞死等。該技術(shù)在治療過程中可以形成具有清晰邊界的“冰球”,通過檢測“冰球”形成的范圍對腫瘤靶區(qū)進行精確的監(jiān)控,減少對周圍正常組織的損傷,是一種安全、有效的局部治療手段。近年來,氬氦冷凍消融在臨床尤其肺癌診療中得到廣泛應(yīng)用,Goto等[10]早期即通過個案報道放化療后復(fù)發(fā)的患者可以將冷凍消融作為挽救治療的有效手段。Gao等[11]在一項針對放化療失敗的22例ⅢB/Ⅳ期進展非小細胞肺癌冷凍治療的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),隨訪3個月后,31個消融病灶中有4個出現(xiàn)局部進展,1年生存率為81.8%,無進展生存率為27.8%。Niu等[12]在針對Ⅳ期肺癌的回顧性研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,冷凍消融組的OS明顯高于對照組(中位OS為18.5個月比10個月,P=0.000 9)。冷凍消融對于腫瘤進展造成的侵犯性骨質(zhì)破壞或者骨轉(zhuǎn)移的局部疼痛有明確的治療效果[13]。同時氬氦冷凍治療聯(lián)合其他治療方式,包括放化療、靶向治療以及I125粒子植入、靶動脈栓塞等亦可提高治療效果,改善患者預(yù)后。

減少腫瘤病灶的血供,可以抑制腫瘤的生長。對于血供豐富的晚期肺癌來說,支氣管動脈為其主要的供血動脈,部分來源于鎖骨下動脈異常分支、胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈等,肺動脈幾乎不參與肺癌的供血[14]?；谝陨显?放化療及靶向治療后出現(xiàn)病情進展,靶動脈栓塞化療或者經(jīng)支氣管動脈灌注化療成為重要的微創(chuàng)治療手段。常用栓塞劑包括明膠海綿、栓塞微球等,化療藥如吉西他濱、鉑類等的局部應(yīng)用減輕了對正常組織的損傷,減輕了惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。劉松等[15]采用支氣管動脈栓塞術(shù)對難治性、復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌的治療安全、有效,治療后腫瘤標記物如NSE、CEA等均有明顯降低。在本研究的14例入組富血供腫瘤中,均可見明確的腫瘤供血血管,較正常血管出現(xiàn)管腔增粗、走形紊亂、呈包繞性分布的改變。腫瘤血供主要來源于支氣管動脈異常分支,部分可見胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈甚至直接來源于鎖骨下動脈的異常分支。采用栓塞微球、明膠海綿顆粒進行栓塞,安全性高,耐受性好,患者不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐等,未見嚴重的諸如脊髓損傷等并發(fā)癥。部分病例在消融前即可見栓塞后腫瘤縮小的表現(xiàn),取得良好的近期臨床效果。

在富血供腫瘤中,靶動脈栓塞本身即為腫瘤的有效治療手段,聯(lián)合局部消融可減少消融過程中出血的風(fēng)險,提高局部消融的效果,減少并發(fā)癥出現(xiàn)的幾率。羅凌飛等[16]研究發(fā)現(xiàn),氬氦冷凍聯(lián)合靶動脈栓塞,具有明顯的臨床價值:栓塞有效的阻斷了腫瘤血管的血液循環(huán),抑制了冷凍消融的熱池效應(yīng),提高冷凍效果；栓塞后巨大病灶可在短期內(nèi)縮小,提高了后續(xù)冷凍消融的單次治療率；栓塞后腫瘤縮小使冷凍靶區(qū)易于控制,減少周圍正常組織損傷等。申鳳乾等[17]研究發(fā)現(xiàn),氬氦冷凍消融聯(lián)合靶動脈栓塞化療較單純靶動脈栓塞治療總有效率明顯增高(P＜0.05),治療組較對照組生活質(zhì)量改善明顯(P＜0.05),二者聯(lián)用具有一定的臨床應(yīng)用價值。

氬氦冷凍治療中或者治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥相對來說比較輕微,常見并發(fā)癥包括氣胸和皮下氣腫、少量咯血或者痰中帶血、胸腔積液、發(fā)熱、疼痛等,另外少見的包括大咯血、溶瘤綜合征、皮膚凍傷、神經(jīng)損傷等,總體并發(fā)癥發(fā)生率為10%～28%。其中氣胸以中心型肺癌及肺功能差如肺大皰患者常見,其原因考慮與中心型肺癌穿刺路徑較長、穿刺通過大皰相關(guān),通常根據(jù)氣胸的量行觀察、抽氣或者置管引流,并給予吸氧及心電監(jiān)護,復(fù)查胸片保證壓縮肺完全復(fù)張。胸腔積液多為滲出液,可為血性,如胸腔積液量少并無明顯氣短、胸悶癥狀,可自行吸收,如胸腔積液＞500 ml,需考慮置管引流,同時監(jiān)測患者血紅蛋白等指標變化。術(shù)后咯血原因考慮與穿刺損傷肺部毛細血管導(dǎo)致,根據(jù)咯血量情況給予云南白藥、止血酶、氨甲環(huán)酸等對癥止血,如出現(xiàn)大咯血情況,需考慮急診氣管鏡下處理,避免血栓堵塞氣道造成呼吸困難甚至窒息等。術(shù)后發(fā)熱多為非感染性,考慮與腫瘤細胞壞死形成的吸收熱以及細胞崩解后釋放致熱源等相關(guān),對癥處理后一般3～5 d可降至正常[18]。為減少并發(fā)癥的發(fā)生,術(shù)前嚴謹?shù)倪M針三維設(shè)計及患者配合教育,術(shù)中盡量減少穿刺次數(shù),術(shù)后嚴密的生命體征監(jiān)測等非常必要。氬氦冷凍雖然存在諸如氣胸、咯血等相應(yīng)的并發(fā)癥,但嚴重并發(fā)癥非常少見,一般情況下對癥處理后多可逐漸緩解,總體屬于安全、有效的局部治療手段。

綜上,肺癌尤其肺腺癌發(fā)病率逐年提高,存在發(fā)病復(fù)雜、進展快、預(yù)后差等特點,對于EGFR基因突變陽性的患者,靶向治療耐藥后的進一步治療成為難題,尤其晚期患者多為高齡,一般情況差,不能耐受手術(shù)或者全身化療的不良反應(yīng),因此聯(lián)合微創(chuàng)治療成為目前晚期腫瘤治療的重要方向。本研究發(fā)現(xiàn),對于應(yīng)用EGFR-TKIs后進展的肺腺癌患者,繼續(xù)口服原靶向藥,同時聯(lián)合支氣管動脈栓塞聯(lián)合氬氦冷凍消融治療,不良反應(yīng)少,患者耐受性可,可獲得平均6個月以上的二次PFS,取得良好的臨床治療效果。當然,此次回顧性分析也具有相應(yīng)的局限性:入組病例數(shù)目偏少；缺少對照組,其結(jié)果具有一定的偏差；冷凍消融進展后的治療未能進一步統(tǒng)計分析。未來的研究需要更多的前瞻性研究驗證治療效果,回顧性研究需要對大數(shù)據(jù)病例進行更深入的相關(guān)研究。

總之,靶向藥物聯(lián)合氬氦冷凍消融等局部治療可成為在靶向耐藥進展后的晚期肺腺癌患者中一個非常重要的治療手段,取得重要的臨床獲益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突