PSMA小分子抑制劑在前列腺癌PET/CT成像中的應(yīng)用

顧瑩瑩 曹慧曉 唐立鈞*

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。近年來(lái)我國(guó)PCa發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，對(duì)PCa進(jìn)行早期診斷、分期、再分期及療效評(píng)估是提高PCa病人預(yù)后的關(guān)鍵[1]。傳統(tǒng)的PCa影像診斷方法包括CT、MRI、骨顯像等，但這些成像方式存在局限性，如CT及MRI對(duì)PCa轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測(cè)主要通過(guò)其形態(tài)及大小進(jìn)行判斷，檢測(cè)準(zhǔn)確性低[2]；骨顯像無(wú)法鑒別PCa骨轉(zhuǎn)移和骨退行性改變及炎癥，均表現(xiàn)為放射性濃聚灶，假陽(yáng)性高[3]。PET/CT檢查可全面評(píng)估PCa的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但常用的葡萄糖代謝顯像缺乏特異性，而前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）作為一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，在幾乎所有的PCa細(xì)胞中都有表達(dá)，尤其在低分化、轉(zhuǎn)移和激素抵抗性PCa中表達(dá)上調(diào)；同時(shí)，PSMA的生理性表達(dá)低，僅分布于少數(shù)器官中，具有較高的特異性[4]。目前以PSMA為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已成為PCa顯像研究的關(guān)鍵。

1 PSMA

PSMA也稱(chēng)為葉酸水解酶Ⅰ和谷氨酸羧肽酶Ⅱ，由750個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，包括3個(gè)部分：胞外段 （707個(gè)氨基酸殘基）、跨膜段 （24個(gè)氨基酸殘基）、胞內(nèi)段（19個(gè)氨基酸殘基），其中胞外段具有葉酸水解酶及谷氨酸酶活性[5]。PSMA配體包括放射性示蹤劑標(biāo)記的單克隆抗體、寡核苷酸及寡肽類(lèi)似物、小分子抑制劑。單克隆抗體分子質(zhì)量大、腫瘤組織滲透性差、攝取較低，因此不利于診斷顯像；寡核苷酸及寡肽類(lèi)物質(zhì)對(duì)溫度和酸堿變化敏感，放射性核素標(biāo)記技術(shù)困難，限制了應(yīng)用[6]；而PSMA小分子抑制劑能夠克服前述配體的缺點(diǎn)，不僅在腫瘤組織中攝取高，而且背景組織攝取低，有利于PCa顯像。PSMA小分子抑制劑含有鋅離子結(jié)合結(jié)構(gòu) （如脲基類(lèi)、磷酸基類(lèi)、巰基類(lèi)等），可與PSMA的雙核鋅活性位點(diǎn)相互作用，是谷氨酸羧肽酶水解活性所必需的[7]。PSMA作為PCa細(xì)胞的生物標(biāo)志物，其表達(dá)水平比在腎、小腸或大腦中的生理表達(dá)水平高1000倍，與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)，在轉(zhuǎn)移性及激素抵抗性PCa中表達(dá)明顯上調(diào)，因而具有較高的特異性，目前已研制出多種PSMA靶向的小分子抑制劑。

2 PSMA小分子抑制劑

PSMA小分子抑制劑可采用放射性核素18F及68Ga標(biāo)記來(lái)進(jìn)行顯像，包括68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-I＆T、68Ga-PSMA-617、18F-DCFBC、18FDCFPyL、18F-PSMA-1007及新示蹤劑18F-JKPSMA-7，其中68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL應(yīng)用最廣。

2.168Ga標(biāo)記的小分子抑制劑

2.1.168Ga-PSMA-1168Ga-PSMA-11亦稱(chēng)為68Ga-DKFZ-PSMA-11或68Ga-PSMA-HBED-CC，是以脲基為基礎(chǔ)的小分子抑制劑，其藥效基團(tuán)Gluurea-Lys可與68Ga標(biāo)記的螯合劑HBED-CC高效結(jié)合，室溫下即可與PSMA-11快速反應(yīng)并穩(wěn)定存在，標(biāo)記技術(shù)簡(jiǎn)單，標(biāo)記放化產(chǎn)率大于99%，比活度500～1 000 GBq/μmol[8]。68Ga-PSMA-11 是目前最為成熟的小分子抑制劑，常用于新示蹤劑的研發(fā)對(duì)照。對(duì)于無(wú)回旋加速器的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可通過(guò)購(gòu)買(mǎi)68Ge/68Ga發(fā)生器生產(chǎn)68Ga，且標(biāo)記技術(shù)簡(jiǎn)單，性?xún)r(jià)比高。

PCa病人一般在注射68Ga-PSMA-11后1 h進(jìn)行PET/CT成像，不同PSA水平的PCa病人檢出率不同（PSA≥2 ng/mL，96.8%；1≤PSA＜2 ng/mL,93.0%；0.5≤PSA≤1 ng/mL，72.7%；0.2≤PSA＜0.5 ng/mL，57.9%）；為提高腫瘤與背景攝取的比值（tumor to background ratio,TBR）和對(duì)低PSA水平生化復(fù)發(fā)病灶的檢出率，可在注射示蹤劑3 h后進(jìn)行延遲顯像[9-10]。當(dāng)68Ga-PSMA-11顯像用于PCa再分期時(shí)，其陽(yáng)性率取決于生化復(fù)發(fā)病人的血清PSA水平，即使病人PSA水平較低（＜0．2 ng/mL）也具有較高的檢測(cè)效能[11]。在挽救性治療階段，68Ga-PSMA-11顯像對(duì)早期生化復(fù)發(fā)病人的放療計(jì)劃有指導(dǎo)意義[12]?？傊?，68Ga-PSMA-11 PET/CT成像有助于原發(fā)腫瘤分期、生化復(fù)發(fā)灶檢測(cè)、轉(zhuǎn)移癌再分期、療效評(píng)估及治療指導(dǎo)[13]。

2.1.268Ga-PSMA-I＆T 研究[14]發(fā)現(xiàn)螯合劑HBED-CC對(duì)68Ga的選擇性高，不能與177Lu、90Y、225Ac等螯合形成穩(wěn)定的治療藥物；而以DOTAGE為螯合劑的小分子抑制劑PSMA-I＆T，既能與177Lu等螯合用于治療，也能與68Ga螯合用于顯像，真正實(shí)現(xiàn)了診療一體化[15]。

68Ga-PSMA-I＆T顯像對(duì)初診PCa病人具有較高的特異性，但敏感性低于68Ga-PSMA-11，這可能與配體對(duì)PSMA受體的生化親和力弱有關(guān)。McCarthy等[16]對(duì)19例PCa病人分別進(jìn)行68Ga-PSMA-11及68Ga-PSMA-I＆T顯像，前者共檢出47個(gè)病灶，其中2枚直徑＜4 mm的淋巴結(jié)在68Ga-PSMA-I＆T顯像中未檢出。由于68Ga-PSMA-I＆T顯像的病灶攝取峰值較低，骨髓及血池?cái)z取較高，所以其TBR低于68Ga-PSMA-11顯像。文獻(xiàn)[17]報(bào)道當(dāng)PSA＜0.2 ng/mL時(shí)，68Ga-PSMA-I＆T對(duì)病灶的檢出率最低（7/16例，43.8%)，PSA＞3.5 ng/mL 時(shí)病變檢出率最高（33/33例，100%)，且Gleason評(píng)分越高則病灶檢出率越高。也有研究[18]表明排尿后延遲顯像可提高盆腔病灶的檢出率?？傊?，68Ga-PSMA-I＆T的診斷效能低于68Ga-PSMA-11，后者更適用于診斷性顯像；而對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性PCa病人，68Ga-PSMA-I＆T可實(shí)現(xiàn)診療一體化。

2.1.368Ga-PSMA-617 Benesova等[19]研發(fā)了一種含萘基的DOTA偶聯(lián)的PSMA抑制劑68Ga-PSMA-617，其放化產(chǎn)率超過(guò)97%，與 PSMA-I＆T相似，可與177Lu螯合用于治療；但PSMA-617在小鼠腎臟中的攝取明顯降低，在相同治療劑量下，PSMA-617的腎臟毒性更低。

相較于68Ga-PSMA-11，68Ga-PSMA-617 對(duì)PSMA具有更高的親和力，并能被高效內(nèi)化，提高了腫瘤靶向性。此外，68Ga-PSMA-617腎臟攝取低，這與其腎臟吸收相對(duì)較低且被快速清除有關(guān)。比較68Ga-PSMA-617和68Ga-PSMA-11在注射1 h和3 h后的顯像效果發(fā)現(xiàn)，雖然68Ga-PSMA-617在注射3 h后病灶的放射性攝取最大值及對(duì)比度增加，但在1 h后顯像卻有6個(gè)病灶未檢出，而注射68Ga-PSMA-11前后病灶檢出率一致[20]。鑒于68Ga-PSMA-617藥物代謝動(dòng)力學(xué)相對(duì)較慢，在3 h后顯像更佳，但耗時(shí)較長(zhǎng)，因此不常用于診斷性顯像。目前臨床主要采用177Lu-PSMA-617進(jìn)行放射性核素治療，68Ga-PSMA-11進(jìn)行診斷性顯像。雖然在治療和診斷中使用相同底物可以提高治療反應(yīng)評(píng)估的準(zhǔn)確性，但是由于68Ga-PSMA-11制備及標(biāo)記技術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，臨床研究依然用68Ga-PSMA-11顯像對(duì)177Lu-PSMA-617治療PCa的療效進(jìn)行評(píng)估。

2.218F標(biāo)記小分子抑制劑

2.2.118F-DCFBC18F-DCFBC是第一代18F標(biāo)記的脲基類(lèi)PSMA小分子抑制劑，與放射性核素標(biāo)記的抗體相比，它具有高效的腫瘤穿透率和快速的血池清除率，提高了TBR。Turkbey等[21]研究顯示18FDCFBC較多參數(shù)MRI具有更高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但對(duì)部分病灶檢出的敏感性較低；與代謝類(lèi)示蹤劑相比，18F-DCFBC不但能鑒別良性前列腺增生與PCa，且病灶放射性攝取值與Gleason分級(jí)呈中度相關(guān)；但與其他小分子抑制劑相比，18F-DCFBC對(duì)鄰近大血管的后腹膜腔及盆腔淋巴結(jié)檢測(cè)敏感性較低，對(duì)硬化性骨病變的檢測(cè)敏感性也不如傳統(tǒng)影像學(xué)方法，對(duì)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的顯示欠佳，因此臨床應(yīng)用受限[22]。

2.2.218F-DCFPyL 為了改善18F-DCFBC的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，Chen等[23]合成了第二代18F標(biāo)記的脲基類(lèi)PSMA小分子抑制劑18F-DCFPyL，親和力較18FDCFBC提高了5倍，腫瘤攝取增多，血漿清除加快，提高了TBR，其放化產(chǎn)率為36%～53%，比活度為340～480 Ci/mmol。隨著標(biāo)記工藝的進(jìn)步，后續(xù)有研究采用二步法及一步法進(jìn)行標(biāo)記，一步法自動(dòng)化合成過(guò)程約21 min，放化產(chǎn)率為 25%±9%[24]。18FDCFPyL的體內(nèi)分布與68Ga-PSMA-11相似，亦通過(guò)腎臟清除，因而泌尿系統(tǒng)攝取高，容易干擾鄰近病灶的檢出，但與68Ga相比，18F較長(zhǎng)的物理半衰期允許其進(jìn)行延遲成像，通過(guò)排空膀胱減少尿路的放射性攝取，從而能夠降低干擾[25]。

18F-DCFPyL的臨床應(yīng)用與68Ga-PSMA-11相似，但是在復(fù)發(fā)PCa病人中，18F-DCFPyL PET/CT檢測(cè)前列腺小病灶的敏感度更高，尤其當(dāng)PSA水平為0.5～3.5 ng/mL時(shí)，18F-DCFPyL 敏感度為 88%，而68Ga-PSMA-11僅為66%[26]。Mena等[27]研究表明在PSA＜0.5 ng/mL的病人中，18F-DCFPyL PET/CT檢測(cè)生化復(fù)發(fā)的陽(yáng)性率約50%[A4]。

總之，盡管68Ga標(biāo)記放化產(chǎn)率較高，但是對(duì)于有回旋加速器的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由于18F易于生產(chǎn)且半衰期長(zhǎng)、分辨率高、影像質(zhì)量更好，且對(duì)PSA水平低的病灶檢出率更高，故仍然推薦采用18F標(biāo)記。

2.2.318F-PSMA-1007 Giesel等[28]基于 PSMA-617的結(jié)構(gòu)研制出18F-PSMA-1007。Cardinale等[14]通過(guò)兩步法合成的放化產(chǎn)率5%～10%，產(chǎn)量為300～2 200 MBq。與其他PSMA小分子抑制劑不同，18FPSMA-1007主要通過(guò)肝臟代謝，在注射的前2 h內(nèi)，只有1.2%的18F-PSMA-1007活性隨尿液排出[29]，有利于輸尿管及膀胱附近的生化復(fù)發(fā)灶的檢出。

18F-PSMA-1007顯像時(shí)骨髓的非特異性攝取較多，但經(jīng)CT及MRI證實(shí)無(wú)明顯異常形態(tài)學(xué)改變，因此其對(duì)骨病變的診斷效能相對(duì)較低[30]。研究[31]表明18F-PSMA-1007及18F-DCFPyL顯像檢出的病灶數(shù)目相同，且在原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移病灶中的放射性攝取最大值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但18FDCFPyL因肝臟低攝取而有助于罕見(jiàn)的PCa肝轉(zhuǎn)移病灶的檢測(cè)。

Kuten等[32]比較了18F-PSMA-1007與68Ga-PSMA-11 PET/CT成像對(duì)初診中高危PCa病人的診斷準(zhǔn)確性，兩者均可檢出所有前列腺內(nèi)明顯攝取的病灶，但18F-PSMA-1007可以額外檢出4個(gè)中度攝取病灶，其中3個(gè)病灶經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為Gleason評(píng)分3級(jí)的PCa，由此可見(jiàn)18F-PSMA-1007的診斷效能優(yōu)于68Ga-PSMA-11；但由于18F正電子能量低于68Ga，18F-PSMA-1007顯像表現(xiàn)出較高的空間分辨力，因此非腫瘤性攝取較多，如神經(jīng)節(jié)、良性淋巴結(jié)及骨病變。

綜上，18F-PSMA-1007非泌尿系統(tǒng)代謝有助于盆腔復(fù)發(fā)灶的檢測(cè)，但對(duì)于非腫瘤性攝取需結(jié)合CT及MRI提供的解剖信息進(jìn)行綜合判斷。

2.2.418F-JK-PSMA-7 為了提高對(duì)低PSA水平PCa病人的檢出率，Zlatopolskiy等[33]研制出成像性能好、特異性高的18F-JK-PSMA-7，相較于18FDCFPyL，新示蹤劑特異性細(xì)胞攝取增加。此外，采用多種示蹤劑進(jìn)行小鼠成像時(shí)發(fā)現(xiàn)，18F-JK-PSMA-7的TBR最高，18F-DCFPyL和18F-PSMA-1007次之，68Ga-PSMA-11最低；18F-JK-PSMA-7和18F-PSMA-1007的影像銳度明顯高于18F-DCFPyL和68Ga-PSMA-11，對(duì)病灶邊緣的顯示更好，而4種示蹤劑的影像分辨率相似。

Dietlein等[34]進(jìn)一步評(píng)估了18F-JK-PSMA-7 PET/CT成像在PCa病人中的臨床應(yīng)用價(jià)值，所有68Ga-PSMA-11明確顯示陽(yáng)性的病灶也可通過(guò)18FJK-PSMA-7顯像檢測(cè)到，且后者額外發(fā)現(xiàn)了4例病人的可疑PSMA陽(yáng)性病灶；在生化復(fù)發(fā)病人中，該新示蹤劑檢測(cè)PSMA陽(yáng)性病灶的能力為84.8%；在前列腺切除術(shù)后PSA分級(jí)檢出率分別為PSA＜0.5 ng/mL，54.5%；0.5≤PSA≤2 ng/mL，87.5%；PSA＞2 ng/mL，90.9%。而68Ga-PSMA-11對(duì) PSA＜0.5 ng/mL的生化復(fù)發(fā)病灶檢出率為11%，18F-DCFPyL檢出率則為13%[26]。因此，18F-JK-PSMA-7提高了對(duì)低PSA水平生化復(fù)發(fā)病人檢出率，有望成為高質(zhì)量顯示PSMA陽(yáng)性小病灶的首選方式。

3 小結(jié)

PSMA PET/CT作為PCa特異性成像方式，有利于初診PCa分期、治療方案選擇、指導(dǎo)靶向活檢及療效評(píng)估。不同小分子抑制劑各具特色，可根據(jù)病人需求選擇不同顯像劑。68Ga-PSMA-11目前是評(píng)估PCa最常用的PSMA小分子抑制劑；而對(duì)鄰近泌尿系統(tǒng)病灶的檢測(cè)，優(yōu)選經(jīng)肝膽途徑代謝的18FPSMA-1007；對(duì)于低PSA水平生化復(fù)發(fā)的病人推薦使用18F-DCFPyL進(jìn)行顯像；對(duì)于18F-JK-PSMA-7的研究目前較少，但所獲得的影像質(zhì)量及對(duì)病灶檢測(cè)的敏感性目前都顯示優(yōu)于大部分示蹤劑，今后可進(jìn)一步研究證實(shí)。目前各種顯像劑之間的直接對(duì)比研究相對(duì)較少，未來(lái)可進(jìn)行更多前瞻性的研究。