心臟MR灌注成像在非缺血性心肌病冠狀動脈微循環(huán)功能障礙評估中的應(yīng)用進(jìn)展

張帆 蔣宇婷 李春平 李睿*

Likoff等[1]于1967年首次提出了心肌冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction,CMVD）的概念，隨后的大量臨床研究陸續(xù)證實了CMVD與病人不良心血管事件密切相關(guān)，在心肌病病人心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[2-3]。2017年冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識建議，按照病因該病分為3大類[4]：①不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD（原發(fā)性微血管心絞痛）；②合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；③其他類型的CMVD。其中，肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、Anderson-Fabry病、心肌淀粉樣變（cardiac amyloidosis,CA）等臨床中常見的非缺血性心肌病心肌微循環(huán)障礙被歸入其他類型CMVD。CMVD參與了上述疾病的發(fā)生發(fā)展，并與心肌肥厚、心肌纖維化等不良預(yù)后因素密切相關(guān)，因此早期及時診斷CMVD意義重大。心臟MR（cardiovascular MR,CMR）成像無創(chuàng)、無電離輻射，可重復(fù)性好，目前已成為評估CMVD的有效診斷工具。本文主要就CMR成像在非缺血性心肌病CMVD評估中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非缺血性心肌病CMVD發(fā)生機(jī)制

冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)主要由前小動脈（直徑為100～500 μm）和微動脈（直徑＜100 μm）共同組成，是冠狀動脈的主要阻力血管。通過收縮與舒張功能調(diào)節(jié)改變冠狀動脈血流量，在心肌血供中起著重要作用。盡管非缺血性心肌病CMVD的病因復(fù)雜多樣，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但這些疾病的CMVD均存在類似的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，因此可以大致分為功能性異常（主要指阻力血管對內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張刺激受損）及結(jié)構(gòu)改變（包括微血管密度降低、內(nèi)膜過度增生、中膜病理性增厚以及由于血管周圍纖維增生或者微血栓的存在而導(dǎo)致的管腔狹窄甚至閉塞）[5]。

2 常用影像檢查技術(shù)及評估方法

目前臨床上有多種影像檢查手段可用于評估心肌微循環(huán)情況，但都很難直接觀察到心肌冠狀動脈微循環(huán)改變，因此通過測量冠狀動脈或心肌的血流量以及測量冠狀動脈的血流儲備達(dá)到間接評估冠狀動脈微血管功能[6]。常用的影像檢查技術(shù)主要包括超聲心動圖、單光子發(fā)射計算機(jī)體層成像（SPECT）、正電子發(fā)射體層成像（PET）、CMR 成像及數(shù)字減影血管造影等。CMR成像空間分辨力高，無創(chuàng)、無電離輻射，集形態(tài)功能、組織學(xué)成像及心肌微循環(huán)評估為一體，可以作為“一站式”檢查手段。特別是 CMR-心肌灌注成像 （myocardial perfusion imaging,MPI）能夠準(zhǔn)確評價心內(nèi)膜和心外膜下的心肌微循環(huán)、冠狀動脈阻力和舒張期充盈時間，反映冠心病或疑似冠心病病人的心肌缺血及冠狀動脈微血管的阻塞情況，并與核素成像診斷有較高的一致性[7-8]，是目前無創(chuàng)性診斷和評價心肌微循環(huán)障礙的影像檢查方法之一。

3 CMR-MPI

目前廣泛應(yīng)用于臨床的CMR-MPI主要為首過CMR-MPI，通過靜脈注入順磁性對比劑（如釓噴酸葡胺）動態(tài)觀察分析對比劑首過期通過心肌時的時間信號變化規(guī)律，能夠定性、定量評估心肌CMVD。由于灌注掃描時間分辨率高，需要速度較快的序列，因此主要采用回波平面成像(EPI)和穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動（steady state free precession，SSFP）序列，使用較短的重復(fù)時間、回波時間和較小的翻轉(zhuǎn)角，旨在抑制呼吸和心臟運(yùn)動的影響，減少運(yùn)動偽影[9-10]。

CMR-MPI分為靜息灌注和負(fù)荷灌注成像。靜息灌注成像是指在病人平靜狀態(tài)下直接進(jìn)行灌注掃描；負(fù)荷灌注成像分為藥物負(fù)荷灌注與運(yùn)動負(fù)荷灌注，目前臨床上主要以藥物負(fù)荷灌注為主，藥物負(fù)荷灌注主要通過腺苷類藥物（血管擴(kuò)張）或多巴酚丁胺（正性肌力）進(jìn)行負(fù)荷試驗[11]。正常情況下，當(dāng)對比劑首次通過正常心肌時，心肌輕度強(qiáng)化且信號均勻。但當(dāng)心肌病變發(fā)生CMVD后，對比劑進(jìn)入病變區(qū)域受阻，局部心肌灌注減低，表現(xiàn)為心內(nèi)膜下的局部信號降低。通過腺苷類藥物給予心肌負(fù)荷后，正常心肌區(qū)域冠狀動脈微循環(huán)血流量增加，而病變區(qū)域冠狀動脈擴(kuò)張受限，加之正常心肌對缺血區(qū)域產(chǎn)生的“竊流”現(xiàn)象，CMVD心肌在灌注影像上與正常心肌信號強(qiáng)度差異更為顯著，能更準(zhǔn)確地測量心肌病灶局部的灌注儲備。

CMR-MPI目前已成為臨床研究的熱點，不僅能通過肉眼觀察進(jìn)行定性診斷，還可對影像進(jìn)行半定量及定量分析；在評價心肌活性的同時還能夠評估微血管阻塞情況。其中，半定量分析通過繪制左心室血池及各節(jié)段心肌層面的時間-信號強(qiáng)度曲線，進(jìn)一步分析半定量心肌灌注參數(shù)；而定量分析則通過全自動的像素點對像素點的配準(zhǔn)將靜息灌注圖像和負(fù)荷灌注圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，最終可得到每個節(jié)段的心肌血流量 （myocardial blood flow，MBF)、心肌灌注儲備（myocardial perfusion reserve,MPR）及灌注圖等定量參數(shù)。這些定量指標(biāo)不僅有助于CMVD的檢出及定量評估，還是預(yù)測心血管不良事件的獨立預(yù)測指標(biāo)，可以明確疾病的進(jìn)展并提供預(yù)后信息。Knott等[12]研究表明，CMR負(fù)荷灌注MBF和MPR均是病人死亡及發(fā)生主要不良心血管事件的獨立危險因素。

盡管CMR-MPI具有廣闊的應(yīng)用前景，但在臨床應(yīng)用中仍存在諸多限制，主要包括釓對比劑的腎臟毒性，CMR技術(shù)尚不支持使用乙酰膽堿負(fù)荷試驗，CMR負(fù)荷灌注成像需要額外的安全防范措施，相對于核素成像防護(hù)要求更嚴(yán)格等。此外，盡管定量分析相較于定性分析及半定量分析能進(jìn)一步提高CMVD的診斷效能，但目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的后處理方式及量化解讀方法，需在將來進(jìn)一步完善。

4 CMR-MPI在非缺血性心肌病中的應(yīng)用

4.1 肥厚型心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM） HCM是臨床上最常見的單基因遺傳性心肌病，以左心室壁過度增厚為主要表現(xiàn)。有研究[13]表明HCM引起壁間冠狀小動脈重塑和心肌纖維化是導(dǎo)致CMVD的主要機(jī)制，病理上主要表現(xiàn)為管壁中膜增厚（主要是平滑肌肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚，最終導(dǎo)致微血管功能受損。此外，HCM病人CMVD還可能與其左心室質(zhì)量增加、毛細(xì)血管稀疏、血管外壓力、心肌細(xì)胞排列紊亂等有關(guān)。

Olivotto等[14]研究顯示，基因型陽性HCM病人的最大 MBF 平均僅為 1.7 mL/（min·g），而基因型陰性病人的最大 MBF 平均為 2.4 mL/（min·g）?；蛐完栃訦CM病人的左室壁心肌冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve,CFR）較基因型陰性者明顯下降，且合并CMVD更嚴(yán)重，發(fā)生心肌纖維化概率更高。Xu等[15]利用CMR靜息灌注成像半定量分析HCM病人心肌微循環(huán)障礙，研究發(fā)現(xiàn)HCM病人心肌達(dá)峰時間較對照組延長，峰值信號強(qiáng)度及最大上升斜率（Slopemax）均降低，提示HCM病人均發(fā)生了微循環(huán)障礙；此外，與左室流出道無梗阻病人相比，流出道梗阻病人不僅心肌厚度增大，各項微循環(huán)半定量參數(shù)也明顯降低。Yin等[16]對47例HCM病人研究發(fā)現(xiàn)，HCM組的非肥厚性心肌節(jié)段Slopemax明顯低于對照組，且肥厚性心肌節(jié)段Slopemax低于非肥厚性心肌節(jié)段。Ismail等[17]對35例HCM病人研究顯示，31%的病人合并嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，且負(fù)荷情況下病人的MBF較靜息灌注進(jìn)一步下降；病人的CMVD嚴(yán)重程度還與心室壁厚、心肌纖維化程度呈正相關(guān)。Spoladore等[18]通過心肌靜息及負(fù)荷灌注MR成像研究提出，HCM病人的CMVD嚴(yán)重程度與心室壁肥厚呈顯著正相關(guān)。上述研究均提示HCM的肥厚程度在其微血管功能障礙中具有重要作用，心肌肥厚程度越高，心肌灌注越低，心肌毛細(xì)血管的密度隨著左心室心肌質(zhì)量的增加而減少，從而引起微血管功能障礙。

由于目前針對CMVD的掃描序列、測量方法及后處理技術(shù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的指南，臨床研究多使用CFR及PET評估CMVD的預(yù)后。Soliman等[19]評估室間隔乙醇消融術(shù)治療后HCM病人的CMVD改變，發(fā)現(xiàn)治療后病人的靜息 MBF[（0.99±0.13） mL/（g·min）和 （0.92±0.13） mL/（g·min）]及負(fù)荷 MBF[（3.18±0.49） mL/（g·min）和（2.15±0.50） mL/（g·min）]相比治療前顯著升高，以負(fù)荷后改善最為明顯，提示微血管功能情況可作為療效重點監(jiān)測指標(biāo)之一。

4.2 擴(kuò)張性心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）DCM是一種以左心室擴(kuò)大或雙心室擴(kuò)大為主，并伴有收縮功能障礙的心肌疾病，DCM病人也可合并CMVD。但是，DCM病因多樣且有明顯的異質(zhì)性，比HCM、CA等發(fā)生CMVD的病理學(xué)機(jī)制更為復(fù)雜，目前尚未完全了解。有研究[20]表明，DCM病人心肌肌原纖維的體積分?jǐn)?shù)較缺血性心肌病或正常人的減少，心肌纖維化增加，心肌毛細(xì)血管密度明顯降低，CMVD可能是由于基因表型和多種心肌組織學(xué)的改變所致。

Laguens等[21]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性DCM病人心肌內(nèi)直徑＜20 μm的小動脈血管長度和分布密度均降低，而直徑＜50 μm的血管中有超過50%的血管內(nèi)膜不完整，血管平滑肌細(xì)胞消失，上述病理學(xué)改變均能導(dǎo)致心肌MPR減少。Ali等[22]通過CMR負(fù)荷灌注成像研究發(fā)現(xiàn)，DCM病人的MPR較正常人的明顯降低，且由于左室收縮功能降低導(dǎo)致對比劑的循環(huán)速度減慢，灌注時間進(jìn)一步延長。同時該研究還發(fā)現(xiàn)DCM病人的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)也較正常對照組更高，提示心肌纖維化等組織學(xué)變化可能是病人CMVD發(fā)展的因素之一。Bietenbeck等[23]研究發(fā)現(xiàn)，DCM病人負(fù)荷MBF較對照組顯著降低，且左室壁厚度與靜息MBF、負(fù)荷MBF均呈顯著負(fù)相關(guān)。而Gulati等[24]對65例DCM病人研究發(fā)現(xiàn)，DCM病人靜息灌注 MBF[（1.73±0.42） mL/（g·min）]高于正常對照組[（1.14±0.42） mL/（g·min）]，而負(fù)荷灌注后MBF及MPR卻顯著低于正常對照組[分別為（3.07±1.02） mL/（g·min）和（3.53±0.79） mL/（g·min）；1.83±0.58和3.50±1.45]。Neglia等[25]研究也有類似發(fā)現(xiàn)，且CMVD的嚴(yán)重程度與左心功能下降呈顯著正相關(guān)。上述2項研究中靜息灌注MBF較對照組升高的原因可能是DCM受損心肌發(fā)生代謝異常，心肌代謝從脂肪代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?、乳酸代謝，這些代償性反應(yīng)促使心肌血管異常擴(kuò)張，因此在靜息灌注時MBF值可能與對照組相似或更高；而在負(fù)荷灌注時，受損心肌代謝儲備能力有限，因而MBF較正常對照組減低。提示DCM的CMVD發(fā)生機(jī)制可能與心肌頓抑、冠狀動脈血管擴(kuò)張受限有關(guān)。Erdogan等[26-27]對DCM病人進(jìn)行β受體阻滯劑、別嘌呤醇治療后發(fā)現(xiàn)，病人心肌微循環(huán)參數(shù)CFR明顯升高，同時DCM病人的左心室射血分?jǐn)?shù)增加，尿酸、心率、血壓等明顯降低，提示病人的CMVD改善也可作為病情好轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)之一。

4.3 心肌炎 心肌炎是由感染性因素（病毒、細(xì)菌、螺旋體等）和非感染性因素（藥物、毒素和自身免疫反應(yīng)）引起的局限性或彌漫性心肌炎性疾病。而當(dāng)致病菌或病毒侵犯冠狀動脈微血管后可造成微血管痙攣和損傷，進(jìn)而發(fā)生CMVD并進(jìn)一步導(dǎo)致局灶性或多灶性心肌短暫缺血[28]。目前CMR成像已是無創(chuàng)性診斷心肌炎的最主要影像技術(shù)，能夠從心肌水腫、組織學(xué)異常及微循環(huán)障礙等多角度評估病人的心肌損傷[29]。

Mavrogeni等[30]發(fā)現(xiàn)自身免疫性風(fēng)濕病可導(dǎo)致隱匿性的心臟損害，包括血管炎、心肌炎、心肌梗死等，CMR心肌負(fù)荷灌注缺損不僅可定量分析該類病人心肌炎癥的微循環(huán)障礙，還可評估心肌受累范圍及程度，對于指導(dǎo)心肌炎病人臨床用藥及預(yù)后評估具有重要意義。該研究者[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CMVD在心肌炎病人中普遍存在，與正常對照組相比，自身免疫性風(fēng)濕病可引起心肌炎病人的MPR顯著減低（1.7±0.6 和 3.5±0.4），而且病人 MPR 的減低將進(jìn)一步加快心力衰竭的發(fā)展。Ntusi等[32]對32例類風(fēng)濕性心肌炎病人抗腫瘤壞死因子治療前后進(jìn)行心肌首過灌注掃描發(fā)現(xiàn)，不僅各項實驗室指標(biāo)得到了有效的改善，病人治療后的MPR也較治療前好轉(zhuǎn)，提示改善CMVD有可能是防止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一。

4.4 CA CA是由不溶性蛋白質(zhì)異常聚集在胞外基質(zhì)，浸潤損傷心肌細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)展為充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常的一種心臟疾病。淀粉樣蛋白沉積所致心肌壁增厚會引起心內(nèi)膜下灌注異常，而以下3種機(jī)制同樣也可誘發(fā)CMVD：①結(jié)構(gòu)性，血管內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積在血管壁上導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄；②血管外，血管周圍和間質(zhì)淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致微血管的外在壓迫和舒張期灌注減少；③功能性，自主神經(jīng)和內(nèi)皮功能障礙[33]。

Dorbala等[33]研究發(fā)現(xiàn)，CA病人的靜息灌注MBF要比非淀粉樣變左室肥厚病人的減低[分別為（0.59±0.15） mL/（g·min）和（0.88±0.23） mL/（g·min）]，負(fù)荷灌注MBF也同樣減低[分別為（0.85±0.29）mL/（g·min）和（1.85±0.45） mL/（g·min）]，提示微循環(huán)障礙程度與心肌淀粉樣蛋白負(fù)荷量呈正相關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)CMVD主要好發(fā)于左室的前壁、側(cè)壁及室間隔等部位。Li等[34]利用CMR靜息灌注半定量評估CA病人心肌微循環(huán)改變，結(jié)果顯示無論左心室射血分?jǐn)?shù)是否正常，左心室3個節(jié)段（基底部、中間部及心尖部）的Slopemax均減低，且左心室射血分?jǐn)?shù)減低（<50%）病人Slopemax下降更為明顯；該類病人的CMVD的嚴(yán)重程度從左室心尖部到左室基底部呈進(jìn)行性加重，部分CMVD參數(shù)還與左室壁厚度及應(yīng)變參數(shù)有關(guān)。

4.5 安德森-法布里病 （Anderson-Fabry disease,AFD） AFD是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積病，主要由X染色體上的GLA基因突變導(dǎo)致先天性細(xì)胞內(nèi)溶酶體GLA缺乏，從而引起心臟等多器官多系統(tǒng)發(fā)生病變。AFD病人心臟受累時，三己糖?；手迹℅L3或Gb3）和相關(guān)的鞘糖脂在神經(jīng)細(xì)胞、傳導(dǎo)組織、血管內(nèi)皮和瓣膜組織中沉積，這些沉積物可能激活多種信號通路，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、凋亡、壞死和纖維化，從而導(dǎo)致冠狀動脈血管阻力和心肌需氧量增加，引起CMVD[35]。

Tomberli等[36]研究顯示，所有AFD病人的MBF均較對照組降低，且無左室肥厚的AFD病人的MBF也明顯減低；研究還發(fā)現(xiàn)，男性AFD病人較女性病人的CMVD更為嚴(yán)重。Knott等[37]針對44例AFD病人進(jìn)行了CMR灌注成像，在靜息灌注時病人與對照組的 MBF 未見明顯差異[0.85 mL/（g·min）和0.86 mL/（g·min）]， 而負(fù)荷灌注時病人的 MBF 顯著減低[2.04 mL/（g·min）和 3.00 mL/（g·min）]。 該研究還表明，無論AFD病人是否合并左心室肥厚，心肌MBF均顯著減低。此外，在負(fù)荷灌注成像時左心室肥厚的AFD病人心內(nèi)膜下MBF較心外膜明顯減低，表明AFD病程早期即可發(fā)生MBF減低，且與心肌疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

4.6 系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis,SS） SS是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)全身性疾病，可表現(xiàn)為全身廣泛微血管病變及自身免疫紊亂。早期的亞臨床表現(xiàn)為功能性血管痙攣或因冠狀微血管的重塑導(dǎo)致的灌注異常。病人內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)使毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，繼而出現(xiàn)毛細(xì)血管破裂，導(dǎo)致血管再生障礙，最終發(fā)生微循環(huán)異常[38]。Gyllenhammar等[39]研究發(fā)現(xiàn)靜息灌注時SS病人MBF與正常人的相比并未明顯下降[分別為（1.1±0.5） mL/（g·min）和（1.1±0.3） mL/（g·min）]；而在負(fù)荷灌注后 SS 病人 MBF顯著降低[分別為（3.1±0.9） mL/（g·min）和（4.2±1.3） mL/（g·min）]。Mavrogeni等[40]的研究也發(fā)現(xiàn)在負(fù)荷灌注情況下，SS病人MPR顯著降低（0.6±0.4和3.2±0.8），并且在無癥狀的SS疾病早期就已經(jīng)檢測到心肌灌注缺損。另有研究[41]顯示，SS病人較易發(fā)生心肌微循環(huán)障礙，較對照組的MPR減低，并且病人的靜息灌注以及負(fù)荷灌注均出現(xiàn)灌注缺損。

5 小結(jié)

CMVD見于多種非缺血性心肌病，參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，也是造成心力衰竭的關(guān)鍵因素之一。該類病人發(fā)生CMVD后容易合并胸悶、心痛等心肌缺血癥狀，但常規(guī)的冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管成像常表現(xiàn)為陰性，因此在臨床上尚未得到足夠的重視。近年來CMR成像的臨床應(yīng)用日趨廣泛，CMR心肌灌注成像不僅與核素成像結(jié)果具有高度的一致性，且更容易發(fā)現(xiàn)微小病變區(qū)域，并能準(zhǔn)確定量評估CMVD的嚴(yán)重程度。因此，利用CMR成像不僅能早期、準(zhǔn)確地診斷非缺血性心肌病病人CMVD及其嚴(yán)重程度，有助于臨床早期干預(yù)、改善心肌微循環(huán)障礙，還能夠監(jiān)測治療效果，避免不良心血管事件的發(fā)生，提高病人生存質(zhì)量及預(yù)后。