TCF4基因突變所致皮特-霍普金斯綜合征1例

詹英杰，藍(lán) 悅，文 宇，侯書(shū)靈，林駿馳 （廣東省湛江市婦幼保健院，廣東湛江 524038）

提 要：皮特-霍普金斯綜合征(PTHS)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，臨床特征包括特殊面容、小頭畸形、智力障礙、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言發(fā)育障礙等。該文報(bào)道了1例TCF4突變[c.1619A>G(p.Asp540Gly)]所致的PTHS。

1 病例資料

患兒，男，孕1產(chǎn)1，足月剖腹產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚，無(wú)家族遺傳病史，母親孕期、產(chǎn)程及臍帶、胎盤(pán)無(wú)特殊，出生體質(zhì)量3.0 kg。 出生后有膽紅素增高，藍(lán)光治療后好轉(zhuǎn)。11月齡時(shí)，獨(dú)坐不穩(wěn)，被動(dòng)抓握不穩(wěn)，落后于同齡兒。體查：小頭畸形，雙眼外眥上斜，眼距寬、鼻梁低平、鼻翼寬、嘴唇厚，雙手通貫掌，兩個(gè)足趾短小，肌張力降低，伴雙眼視覺(jué)異常、胃腸道功能紊亂。CT見(jiàn)左側(cè)側(cè)腦室及三腦室擴(kuò)大，雙眼重度散光。格賽爾(Gesell)兒童智力測(cè)驗(yàn)發(fā)育商(DQ)，適應(yīng)性36分，粗大運(yùn)動(dòng)41分，精細(xì)運(yùn)動(dòng)34分，語(yǔ)言53分，個(gè)人-社交42分，提示重度發(fā)育遲緩。血尿遺傳代謝、染色體未見(jiàn)異常。2歲時(shí)復(fù)診，未能四點(diǎn)跪及四爬，能扶站、扶走片刻，未能獨(dú)站、獨(dú)行，主動(dòng)抓物、互換玩具可，未能拇食指捏物，未能分辨生熟人，叫名字無(wú)反應(yīng)，偶可發(fā)“baba、mama”音，未出現(xiàn)有效語(yǔ)言。頭顱 MRI，左側(cè)腦室增寬。左眼重度散光，右眼正常。格賽爾(Gesell)兒童智力測(cè)驗(yàn)評(píng)分適應(yīng)性20分，粗大運(yùn)動(dòng)31分，精細(xì)運(yùn)動(dòng)24分，語(yǔ)言23分，個(gè)人-社交28分。智商水平及臨床癥狀呈發(fā)育性倒退。

經(jīng)患兒父母知情同意后，對(duì)基因組DNA進(jìn)行全外顯子組捕獲和測(cè)序，并行一代測(cè)序驗(yàn)證，在編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)c.1619A>G(p.Asp540Gly)，為新發(fā)錯(cuò)義變異。診斷為皮特-霍普金斯綜合征(PTHS)。

3歲時(shí)隨訪，能扶走數(shù)步，能獨(dú)站，獨(dú)走不穩(wěn)易摔跤，可主動(dòng)抓物入口，無(wú)意識(shí)叫“爸媽”，不能指認(rèn)五官，聽(tīng)指令差，無(wú)安全意識(shí)，不能示意大小便。格賽爾(Gesell)兒童智力測(cè)驗(yàn)評(píng)分適應(yīng)性22分，粗大運(yùn)動(dòng)32分，精細(xì)運(yùn)動(dòng)31分，語(yǔ)言28分，個(gè)人-社交36分。智商水平相當(dāng)于1歲2個(gè)月兒童發(fā)育水平，特殊面容及臨床癥狀基本同前。

2 討論

PTHS是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，其特征在于特異性的面部特征(深陷的眼睛、高鼻根、突出的鼻梁、寬大的鼻孔和向下翻鼻尖、短人中、寬口、牙齒間隔寬)，運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言的發(fā)育落后，重度的智力殘疾，常伴過(guò)度通氣、癲癇、便秘、視力問(wèn)題、刻板運(yùn)動(dòng)等?；颊呖赡鼙憩F(xiàn)有輕微骨骼異常，包括手腳短小、指彎曲、斷掌、跖骨短等。腦部MRI可有胼胝體發(fā)育不良、腦室擴(kuò)大等異常[1]。根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)結(jié)合基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TCF4等位基因的突變，或其所在的染色體區(qū)域(18q21.2)的復(fù)制或丟失可以確診本病。

該病于1978年首次報(bào)道，2例彼此無(wú)關(guān)聯(lián)的患者具有相似的面部特征、發(fā)育遲緩、智力障礙、過(guò)度通氣和杵狀指[2]。直至2007年，才發(fā)現(xiàn)了位于的18q21.2.的TCF4基因(MIM，602272)與此相關(guān)[3-4]。隨著日益增多的病例報(bào)道，我們對(duì)PTHS的相關(guān)表型和預(yù)后有了更多的了解，但迄今仍未被完全理解，受影響的個(gè)體可能沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道的所有癥狀，僅有數(shù)個(gè)癥狀吻合，但每個(gè)病例的癥狀又不盡相同，基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)與TCF4有關(guān)，從而確診。TCF4與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)，調(diào)節(jié)幾種關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育基因的表達(dá)[5-6]。PTHS是TCF4突變引起的神經(jīng)障礙性疾病中的一種，TCF4突變引起PTHS，其主要機(jī)理在于TCF4突變影響了E蛋白的表達(dá)，在表型與PTHS不一致的兒童中也發(fā)現(xiàn)了TCF4突變[7-8]，TCF4突變多引起精神分裂癥和智力障礙[9]。此后的 4年間，發(fā)現(xiàn)了TCF4基因部分缺失、移碼、無(wú)義、剪接位點(diǎn)和錯(cuò)義突變的78 例PTHS患者，其中除了2例患者突變一致，其他病例的突變類型各不相同，未發(fā)現(xiàn)家系發(fā)病；另外還有27例18q缺失，缺失部分包括TCF4基因，但未診斷為PTHS的患者[10]。大多數(shù)錯(cuò)義突變聚集在蛋白質(zhì)的bHLH結(jié)構(gòu)域[11]，影響相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。2011年發(fā)現(xiàn)了位于7q33q36的CNTNAP2和2p16.3的NRXN1突變也會(huì)導(dǎo)致類似于PTHS的表型，為常染色體隱性突變[12]，并被命名為Pitt-Hopkins樣綜合征1(PTHLS1，MIM，610042)和Pitt-Hopkins樣綜合征2(PTHLS2，MIM，614325)。到目前為止，臨床癥狀體征結(jié)合基因檢測(cè)仍是此病診斷最直接有效的方法。各國(guó)對(duì) PTHS 的診治各不相同，尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基于英國(guó)和荷蘭已知患者數(shù)量，發(fā)病率約為 1/22.5 萬(wàn)～1/30萬(wàn)[13]。

對(duì)101 例PTHS 患者的調(diào)查結(jié)果顯示，基因突變類型，點(diǎn)突變、小片段缺失或插入、大面積缺失分別占40%、30%和30%。對(duì)其中47 名提供圖片的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)不是所有患者的面部特征都十分典型，只有24 例具有所有PTHS典型面部特征[14]。隨著PTHS報(bào)道的增多，2019年國(guó)際專家第一次形成共識(shí)[13]，推薦以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：高特異性特殊面容(狹窄的前額，眉尾稀疏，寬大的鼻梁、鼻脊、鼻頭，寬鼻翼，臉頰飽滿或面部中部寬，大嘴巴或雙唇厚或丘比特弓上唇，耳輪加厚或折疊，以上7項(xiàng)每項(xiàng)計(jì)1 分)，嚴(yán)重的智力障礙及言語(yǔ)的缺失(少于 5個(gè)詞)(計(jì)2 分)，異常呼吸模式(包括間歇性過(guò)度通氣、呼吸暫停中的 1～2 項(xiàng))(計(jì)2 分)，其他癥狀(近視、便秘、手部異常包括手指細(xì)或手掌問(wèn)題、步態(tài)異常)(各計(jì)1分)。總分>9分可以直接確診，若6～8分需要進(jìn)行進(jìn)一步的基因檢測(cè)。本文患兒存在特殊面容、智力低下等，按照國(guó)際共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)打分，可達(dá)8分，未達(dá)直接診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測(cè)結(jié)果明確其診斷。目前該病尚無(wú)特效療法，以康復(fù)功能訓(xùn)練為主。其預(yù)后與基因突變的位點(diǎn)有關(guān)。

PTHS病例在國(guó)內(nèi)鮮少報(bào)道，特殊面容、小頭畸形、智力障礙、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言發(fā)育障礙對(duì)TCF4基因突變導(dǎo)致的PTHS病例有提示作用，基因檢測(cè)可明確診斷。本文病例以運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩起病，面容特殊，經(jīng)過(guò)康復(fù)治療后未見(jiàn)明顯進(jìn)步甚至呈現(xiàn)發(fā)育性倒退。對(duì)于面容特殊的患兒，臨床上無(wú)法解釋其癥狀表現(xiàn)，或有發(fā)育性倒退時(shí)，應(yīng)警惕遺傳疾病，應(yīng)早期予以遺傳學(xué)檢測(cè)，明確病因。