光學相干斷層掃描血管成像在糖尿病微血管病變中的應用

李小豪，張 麗，孫婷婷，張 薇

0引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成為當今世界威脅人類健康的全球性公共問題。2017年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)發(fā)布的第8版全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，中國成人糖尿病患者數(shù)量高達1.14億，位居世界第一，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上，且這一數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)增長，預計到2045年將增至1.2億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常見、最嚴重的兩大微血管并發(fā)癥，也是引起致盲和終末期腎病的主要原因。因此，早期診斷是有效預防和治療的基礎。

視網(wǎng)膜血管是糖尿病早期常見的損害靶點，也是人體血管系統(tǒng)中唯一可直視的活體血管，其形態(tài)結構或功能的變化可直接或間接反映糖尿病引起的微血管病變。眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)一直以來是觀察視網(wǎng)膜血管及其動態(tài)變化的標準成像方法，但其有創(chuàng)、耗時(20min)、無法三維成像、難以量化，且存在過敏反應的風險。近年來，隨著光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技術的發(fā)展，在血管成像分辨率、血管深度以及血管形態(tài)方面都有新的突破，現(xiàn)已被廣泛應用于視網(wǎng)膜血管性疾病、脈絡膜新生血管、神經(jīng)眼科、炎癥性疾病以及其他全身性疾病的研究中。因此，本文將圍繞OCTA及其在微血管病變中的應用展開綜述。

1 OCTA

1991年光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT)的引入及其發(fā)展使視網(wǎng)膜成像發(fā)生了革命性的變化。在視網(wǎng)膜成像方面，OCT可以與組織學顯微鏡相媲美。OCTA是在OCT 的基礎上發(fā)展而來的一種革命性的眼底成像技術，通過對視網(wǎng)膜同一部位進行連續(xù)的B 掃描，檢測血管中移動的血細胞，并將其與靜態(tài)組織區(qū)分，從而獲得特定掃描部位的視網(wǎng)膜血流循環(huán)圖像[2]。與FFA相比，OCTA的優(yōu)點為：無需注射造影劑、掃描時間短(最快2～3s)、重復性強、高分辨率、三維成像、量化視網(wǎng)膜和脈絡膜毛血管叢血流密度及病灶面積、形態(tài)。此外，OCTA還可將視網(wǎng)膜和脈絡膜分為淺層毛細血管叢(shallow capillary plexus，SCP)、中層毛細血管叢(middle capillary plexus，MCP)、深層毛細血管叢(deep capillary plexus，DCP)、脈絡膜毛細血管叢(choroid capillary plexus，CCP)以及橈側周圍毛細血管叢(periradial capillary plexusradial，PRCP)。OCTA圖像還可通過各種算法進行后處理，以提供大量的定量參數(shù)，如血管密度(vessel density，VD)、中心凹無血管區(qū)(fovea avascular area，F(xiàn)AZ)面積、周長、形態(tài)指數(shù)、血管彎曲度、血管口徑、血管周長指數(shù)、骨骼化血管密度、灌注密度、分形維數(shù)等[3]。除了上述靜態(tài)血管生物標記物外，另一個有前途的OCTA生物標記物是血管反應性[4-5]。

2 OCTA在糖尿病微血管病變的應用

2.1 DRDR是目前OCTA應用研究最多的疾病之一。DR可分為無明顯DR、非增殖型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。DR的眼底表現(xiàn)包括微動脈瘤、滲出、視網(wǎng)膜內出血、靜脈串珠樣改變、視網(wǎng)膜內微血管異常、無灌注區(qū)、新生血管、黃斑水腫等[6]。利用OCTA定量評估糖尿病引起的視網(wǎng)膜、脈絡膜、神經(jīng)改變有助于提高我們對DR病理生理學的認識，并對預測、診斷、分級、選擇首選治療方案和隨訪治療效果非常重要。

2.1.1視網(wǎng)膜微血管變化大量研究證實，OCTA不僅能夠檢測臨床前DR的視網(wǎng)膜血管變化[7-9]，而且能夠觀察不同區(qū)域、層次在疾病進展中的特點。Mameli等[10]和Alam等[11]發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)顳側最容易受到糖尿病影響，即黃斑區(qū)顳側是一個敏感部位。推測可能是由于顳側黃斑血管位于沿水平縫分水嶺區(qū)域內，靠近終末血管，這種解剖結構可能會增加該部位血管損傷的易感性。同時亦有研究表明旁中心凹以外的區(qū)域更容易受到糖尿病的影響[12]。而Um等[13]同時將1型和2型糖尿病患者納入研究，發(fā)現(xiàn)無論1型還是2型，糖尿病患者的SCP-FAZ、DCP-FAZ面積均隨DR進展而增加，而SCP-VD、DCP-VD則逐漸減少。并且DCP比SCP變化更明顯。有區(qū)別的是，1型DM患者在重度NPDR之前DCP-VD下降不明顯，但在PDR發(fā)展期突然下降，而2型DM患者DCP-VD則隨DR分期的進展而呈逐漸降低趨勢。Li等[14]采用DR分期間的逐步比較來確定DR微血管缺血的臨床前變化和進展過程，進一步發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在出現(xiàn)DR前，脈絡膜層已存在微血管缺血，之后視網(wǎng)膜血管損傷由深到淺，從顳部、鼻部到下方、上方延伸。在DR晚期，DCP血管密度明顯降低。這提示DR的病理過程有一個由深層向淺層進展的臨床特征，與其他研究結論一致[12-13,15]。

視網(wǎng)膜微血管瘤(microangiomas，MAs)是DR的第一個臨床可發(fā)現(xiàn)的征象，也是輕度NPDR的唯一特征。MAs在FFA中被視為均勻的高熒光點狀點，而在OCTA中可進一步分為各種形態(tài)的病變，如局灶性擴張的囊狀或梭狀毛細血管，MAs的大小和外觀是可變的，消失被認為是一個良好的預后因素。MAs的位置和流量可能有助于預測即將發(fā)生的黃斑水腫或缺血[16]。無灌注區(qū)在FFA和OCTA均表現(xiàn)為暗區(qū)。黃斑與視網(wǎng)膜周邊血管的灌注情況與DR分級聯(lián)系密切，可作為預測DR患者視力預后的指標。OCTA在鑒別視網(wǎng)膜內微血管異常(intraretinal microvascular abnormalitys，IRMAs)和新生血管(new vessels，NVs)方面優(yōu)于FFA。Shimouchi等[17]利用OCTA觀察全視網(wǎng)膜激光光凝術后IRMAs的形態(tài)學變化，發(fā)現(xiàn)該病灶有一個可變的過程：消退、穩(wěn)定、進展或完全閉塞，提示OCTA對IRMAs的亞分類有助于早期監(jiān)測視網(wǎng)膜血流的變化以及對治療反應的評估。IRMAs可進一步發(fā)展為新生血管。新生血管是PDR的典型特征。與FFA不同，OCTA不受血管滲漏的影響，能清晰顯示視盤或視網(wǎng)膜新生血管的形態(tài)和范圍，表現(xiàn)為線狀、網(wǎng)狀、團狀或扇形，指導新生血管的進一步分型[18]。不規(guī)則增生的細小新生血管通常被視為活躍新生血管的標志。在增殖型DR中，眼前節(jié)OCTA檢測虹膜新生血管是未來發(fā)展的方向。

OCTA也可用于觀察DR眼對不同治療方法的反應評估。研究表明全視網(wǎng)膜激光光凝(pan retinal photocoagulation，PRP)會引起黃斑區(qū)血流的重塑[19]。但Conti等[20]和Sorour等[21]發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療對DR眼的血流密度并無影響。此外，還有研究表明PRP術后30min的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)與黃斑部血流密度變化具有相關性(r=0.845，P<0.01)，PRP術中的一些損傷因素可造成黃斑部血流密度下降，引起暫時性的視力下降[22]。朱秋健等[23]研究顯示與淺層視網(wǎng)膜相比，BCVA與深層視網(wǎng)膜的血管總長度相關性更強(r=-0.250，P=0.004)。Abdelshafy等[24]發(fā)現(xiàn)隨著DR的進展，VD降低，F(xiàn)AZ面積增大，兩項指標均與視力下降具有相關性。逐步多元線性回歸分析顯示，NPDR組和PDR組BCVA的預測因子以SCP-VD和DCP-VD最佳。DaCosta等[25]認為橢圓體帶破壞、水平視網(wǎng)膜內層長度、糖尿病性黃斑缺血分級、FAZ面積與視力相關，可納入DR患者的縱向臨床評估。目前關于OCTA參數(shù)與視力的相關性仍存在爭議。

2.1.2脈絡膜異常脈絡膜是重要的血管組織，負責視網(wǎng)膜外層的血液供應，是中心凹無血管區(qū)代謝交換的唯一來源。糖尿病脈絡膜病變(diabetic choroidopathy，DC)是近年來新出現(xiàn)的一個術語，主要表現(xiàn)為脈絡膜毛細血管脫落、管腔擴張和阻塞、血管扭曲和脈絡膜新生血管形成等[26]。之前許多學者將脈絡膜厚度(choroid thickness，CT)作為研究參數(shù)，但CT值受到諸多因素影響，如年齡、性別、眼壓、屈光不正、收縮壓、日節(jié)律、體位、吸煙史等[27]。與CT相比，脈絡膜血管指數(shù)(choroid vascular index，CVI)受生理因素影響較小。研究表明CVI和中心凹下CT的變異系數(shù)分別為3.55和40.30[28]。Tan等[29]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者較正常人的CVI降低(65.10±0.20vs67.20±0.16，P<0.001)。提示脈絡膜血流異?？赡苁荄R的早期病理改變。

傳統(tǒng)OCTA成像深度受到視網(wǎng)膜色素上皮層的阻礙，未達脈絡膜深層解剖結構。而超高速掃頻光源OCTA(swept-source optical coherence tomography angiograph, SS-OCTA)速度更快、掃描范圍更廣、具有更長的波長，可探測到脈絡膜深層血流信號[30]。最近Li等[31]利用SS-OCTA觀察了1型糖尿病未合并DR的兒童患者CT，發(fā)現(xiàn)下方內環(huán)和鼻側外環(huán)CT均較正常對照組增加。提示CT的改變可能是DR的早期病理改變。而Kim等[32]利用SS-OCTA觀察了脈絡膜血流變化與DR嚴重程度的關系，結果顯示健康對照組、無DR組、輕/中度NPDR組、重度NPDR組、PDR組、PRP治療組、臨床顯著性黃斑水腫組這7組的CVI平均值分別為69.08、67.07、66.28、66.20、63.48、65.38、66.28。CVI值隨DR進展而逐漸降低。而Wang等[33]研究結果顯示對照組和糖尿病組的腔脈絡膜面積比(L/C比值)分別為0.68±0.06，0.63±0.04(P<0.001)，L/C比值隨DR嚴重程度明顯降低，但管腔面積并未隨著DR的進展而改變，這可能意味著DR不同階段脈絡膜增厚僅是間質增厚，而不是血管改變。最近Gendelman等[34]通過SS-OCTA對糖尿病眼黃斑部脈絡膜血流缺損百分比(CC-FD%)的地形圖分析表明，脈絡膜層血流損害與DR嚴重程度相對應。SS-OCTA成像技術被證明是研究脈絡膜毛細血管的一個非常有用的工具，可能會為脈絡膜循環(huán)在DR病理生理學中的作用提供新的見解。

2.1.3神經(jīng)損害DR是神經(jīng)血管性疾病。越來越多的研究認為DR早期微血管病變與神經(jīng)元損傷共存[35-37]。視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度和/或神經(jīng)節(jié)細胞復合體(ganglion cell complex，GCC)的變薄被認為是神經(jīng)退行性變。Kim等[38]發(fā)現(xiàn)T2DM患者微血管變化與黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細胞內叢狀層厚度(mGCIPL)變薄有關。Vujosevic等[39]認為糖尿病患者RPCP血管形態(tài)和血流密度的異常改變與RNFL變薄有關。Cao等[40]研究顯示臨床前DR患者視盤灌注和乳頭周圍RNFL厚度均較健康人明顯降低，但視盤的微血管改變可能早于乳頭周圍RNFL缺損。因此，我們考慮OCTA微循環(huán)參數(shù)與神經(jīng)元損傷聯(lián)系起來的縱向研究，對保護DR患者的視功能有著重要意義。

2.2 DNDN目前仍缺乏敏感、準確、無創(chuàng)的早期診斷指標[41]。DN與DR之間的相關性一直是糖尿病領域的研究熱點，兩者在解剖結構、發(fā)病機制等方面均存在較多共同特點。一些學者已經(jīng)開始探索OCTA技術在DN患者中的應用。一項對DN患者黃斑區(qū)血流密度的變化分析[42]顯示，SCP、DCP、CCP三層的黃斑區(qū)血流密度均值在對照組、非DN組和DN組呈逐漸減少趨勢。Shin等[43]首次使用SS-OCTA評估了終末期腎病患者進行血液透析前后的血流變化，結果發(fā)現(xiàn)血液透析后，脈絡膜血管總灌注密度明顯下降，這與Zhang等[44]結論一致。Kocasarac等[45]還發(fā)現(xiàn)DN患者中心凹下、顳側和鼻側CT較正常組變薄(P<0.05)。目前關于OCTA應用于DN的研究相對較少，其臨床意義仍待商榷。

3總結與展望

客觀來講，OCTA技術仍存在以下不足：(1)掃描范圍有限：拍攝過程中患者直視固視燈，主要掃描黃斑及視盤區(qū)域，對周邊視網(wǎng)膜的情況不能全面評估；(2)靜態(tài)圖像，不能顯示滲漏等功能信息；(3)OCTA是在利用光學的基礎上對血流運動進行分析獲得的圖像，對屈光間質不清的患者圖像采集信號低，難以得出清晰的結果；(4)眼球運動、不同的掃描模式、不同的信號強度，分割算法和檢測血管的閾值會影響結果的準確性；(5)偽影：分層錯誤、投射、遮蔽、透見、流速、運動等都會導致偽影的形成，需要有經(jīng)驗的人去仔細鑒別。但我們有理由相信未來隨著技術的不斷完善和突破，OCTA技術會在糖尿病微血管病變的預警、診治、分級和隨訪中發(fā)揮更大的價值。