地中海貧血鐵過(guò)載與糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

葉宇凡，李海亮

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，江西 贛州341000）

地中海貧血是世界上最常見(jiàn)且發(fā)病率最高的常染色體基因遺傳性疾病之一，在我國(guó)尤以廣東、廣西兩省最為多見(jiàn)，患者臨床癥狀呈輕重不一的慢性進(jìn)行性溶血性貧血，長(zhǎng)期生存率依賴(lài)于定期輸血及規(guī)范的祛鐵治療，而慢性溶血、長(zhǎng)期輸血及不規(guī)范的祛鐵治療，容易導(dǎo)致鐵元素大量沉積于機(jī)體各個(gè)臟器，進(jìn)而引起臟器功能受損。其中，內(nèi)分泌腺的鐵過(guò)載致患者出現(xiàn)糖尿病是地中海貧血的常見(jiàn)并發(fā)癥，同時(shí)也是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)?，F(xiàn)將這一問(wèn)題予以綜述。

1 地中海貧血患者體內(nèi)鐵負(fù)荷情況

地中海貧血是一組以珠蛋白肽鏈合成障礙為特征的遺傳性異質(zhì)性疾病，因基因型變異種類(lèi)繁多，臨床表現(xiàn)呈明顯多樣性。主要分為α和β地中海貧血。根據(jù)臨床嚴(yán)重程度和是否需要定期輸血將地貧分為輸血依賴(lài)型地中海貧血（transfusion-dependent thalassemia，TDT）和非輸血依賴(lài)型地中海貧血（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT），后者發(fā)病率遠(yuǎn)高于前者。TDT是指依賴(lài)長(zhǎng)期規(guī)則輸血的重型地中海貧血（thalassemia major，TM），NTDT是指一組不需要輸血或者僅在感染、手術(shù)、妊娠、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等特殊情況下需要輸血的地中海貧血類(lèi)型，包括不需要輸血的地中海貧血（α地中海貧血攜帶者、輕型β地中海貧血、HbC/β地中海貧血）、偶爾需要輸血的地中海貧血（缺失型Hb H病、輕度異常血紅蛋白E/β地中海貧血）、需要間歇性輸血的地中海貧血（非缺失型Hb H病、中間型β地中海貧血、中度異常血紅蛋白E/β地中海貧血）。

1.1 TDT患者鐵過(guò)載特點(diǎn)重型β地中海貧血［1］由于α-珠蛋白鏈產(chǎn)物過(guò)剩，這些α-珠蛋白鏈不能形成有功能的血紅蛋白而在紅系前體細(xì)胞中沉淀，導(dǎo)致相當(dāng)高比例發(fā)育期幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)破壞，最終形成無(wú)效造血。此類(lèi)患者常因幼年起嚴(yán)重的貧血需要定期反復(fù)輸血治療，以抑制骨髓增生，肝脾代償性造血、避免骨骼畸形及發(fā)育遲緩等問(wèn)題。由于每單位濃縮紅細(xì)胞含鐵約200 mg，而正常人體內(nèi)僅有3～4 g鐵，但機(jī)體缺乏有效的排鐵機(jī)制，大約在第10次濃縮紅細(xì)胞輸注后，人體即可出現(xiàn)鐵中毒現(xiàn)象，這樣而來(lái)祛鐵治療的啟動(dòng)便不可避免［2］。肝臟是人類(lèi)最主要的儲(chǔ)鐵器官，鐵過(guò)載時(shí)肝臟最常被累及，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害、纖維化甚至肝硬化。有研究顯示［3］，肝鐵濃度（Hepatic iron concentration，LIC）＞15 mg·g-1干重時(shí)，肝纖維化、心臟病變發(fā)生的危險(xiǎn)度增加，且患者多死于心臟并發(fā)癥。然而隨著現(xiàn)代規(guī)范輸血及祛鐵治療的進(jìn)步，重型β地中海貧血患者長(zhǎng)期生存率得到了改善，但仍有半數(shù)的患者在35歲之前因心肌鐵過(guò)載所導(dǎo)致的心力衰竭及惡性心律失常而死亡［4］。有學(xué)者［5］對(duì)210例地中海貧血重癥患者［110例男性和100例女性，年齡（11.1±9.8）歲］進(jìn)行研究，約4.3%的患者存在嚴(yán)重的心肌鐵過(guò)載，而大部分患者出現(xiàn)了不同程度的肝鐵沉積（輕度30.0%中度21.4%重度35.7%）。

1.2 NTDT患者鐵過(guò)載特點(diǎn)相比TDT而言，NTDT患者貧血程度較輕，鐵負(fù)荷程度主要依賴(lài)于胃腸道的鐵吸收，由于缺乏定期的輸血，所以發(fā)生鐵過(guò)載所需的時(shí)間更長(zhǎng)［6］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［7］，患有中間型地中海貧血的小鼠內(nèi)鐵調(diào)素明顯不足。YUMEI HUANG等［8］的研究也表明：NTDT患者體內(nèi)存在著低水平的鐵調(diào)素，原因在于無(wú)效的紅細(xì)胞生成通過(guò)誘導(dǎo)釋放生長(zhǎng)分化因子15，扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同源物1，缺氧誘導(dǎo)因子和紅富鐵激素（Erythroferrone，ERFE）的釋放在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前已被證實(shí)的鐵調(diào)素［9］是在肝臟合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，作為一種負(fù)性鐵調(diào)節(jié)激素，可以通過(guò)控制小腸粘膜的鐵吸收來(lái)維持系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)。當(dāng)其缺乏或被抑制時(shí)可導(dǎo)致腸道對(duì)鐵吸收增加，從而加重體內(nèi)鐵負(fù)荷狀況。NTDT患者可出現(xiàn)重型地中海貧血類(lèi)似的鐵過(guò)載相關(guān)并發(fā)癥，但因發(fā)生鐵過(guò)載的機(jī)制不同，鐵沉積在組織器官及相關(guān)并發(fā)癥存在一定的差異。有學(xué)者對(duì)158例NTDT患者鐵負(fù)荷檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，SF中位值1 037μg·L-1，其中90例＞800μg·L-1。而對(duì)155例患者行MRI R2檢查L(zhǎng)IC，126例存在肝鐵過(guò)載，其中有49例存在重度鐵過(guò)載，且肝鐵過(guò)載隨著年齡增長(zhǎng)而增加。而對(duì)111例行心臟MRI T2*檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)7例存在心臟鐵過(guò)載［10］。

總之，長(zhǎng)期慢性溶血、無(wú)效造血、長(zhǎng)期多次輸血、腸道鐵吸收增加，鐵的生物利用度減低等多種因素的作用最終導(dǎo)致鐵負(fù)荷加重。過(guò)多的鐵沉積于肝、心臟、胰腺及垂體等多個(gè)器官，則易造成器官功能損害及衰竭，臨床可出現(xiàn)心功能衰竭、肝硬化、糖尿病和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等問(wèn)題。地中海貧血患者鐵負(fù)荷的狀況是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。

2 鐵過(guò)載與糖尿病相關(guān)的臨床

大量的文獻(xiàn)資料顯示鐵過(guò)載與糖尿病相關(guān)。鐵過(guò)載是發(fā)生糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，飲食中過(guò)多鐵的攝取可增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［11］。TUOMAINEN等［12］早在1997年的人群研究中就發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量的增加與血糖升高具有明顯相關(guān)性。L.CHEN等［13］也發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，2型糖尿病患者體內(nèi)有著更高的血清鐵蛋白。LIANG Y等［14］的研究顯示血清鐵蛋白水平＞2 500 ng·mL-1的兒童比血清鐵蛋白水平＜2 500 ng·mL-1的兒童有更高的空腹血糖受損（impaired fasting glucose,IFG）患病率（40%∶2.1%）。有研究者甚至認(rèn)為血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）水平可作為反應(yīng)T2DM患者的胰島素抵抗程度的指標(biāo)之一。

3 鐵過(guò)載與糖尿病的發(fā)病機(jī)制

目前主流理論表明鐵通過(guò)介導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷及胰島素抵抗在糖尿病的發(fā)生中起著重要作用，這與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制相似［15-16］。一方面鐵是強(qiáng)氧化劑，可以通過(guò)氧化應(yīng)激來(lái)?yè)p傷胰島β細(xì)胞［17-19］。氧化應(yīng)激是指由于機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，即過(guò)氧化物及自由基的生成增加，從而引起組織及細(xì)胞遭受氧化損傷的病理過(guò)程。鐵過(guò)載可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體膜電位被去極化，影響電子傳輸，損害線(xiàn)粒體有氧呼吸途徑及抑制ATP的合成從而促成過(guò)多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。而另一方面，F(xiàn)e通過(guò)Fenton反應(yīng)生成ROS，ROS與過(guò)多的鐵反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，它會(huì)通過(guò)DNA羥基化、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和蛋白質(zhì)氧化引起胰島β細(xì)胞損傷。另一方面過(guò)量的鐵沉積于胰腺直接造成胰島β細(xì)胞破壞和功能障礙［20］。

ANSARI等［21］對(duì)已經(jīng)發(fā)生鐵過(guò)載的β地中海貧血患者的研究顯示近1/3存在胰島素抵抗，且胰島素抵抗指數(shù)隨年齡及血清鐵蛋白升高而增加，提示鐵負(fù)荷與胰島數(shù)抵抗存在密切聯(lián)系。BAS等［22］實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示胰腺T2*值與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，且胰腺鐵負(fù)荷程度越大，空腹胰島素水平越低，考慮存在著胰島細(xì)胞的損害。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示，靜脈內(nèi)鐵過(guò)載，可誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰腺壞死，進(jìn)而降低胰島素分泌能力，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展［23］。

4 地中海貧血與糖尿病的相關(guān)臨床

地中海貧血患者從糖耐量受損到癥狀性糖尿病均有發(fā)生。在對(duì)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的57例依賴(lài)輸血的β-TM患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，4例確診為糖尿病，14例出現(xiàn)空腹血糖受損［24］。YUNCHEN LUO等［25］對(duì)79例中度地中海貧血患者，114例Hb H病患者和18例Hb E/β地中海貧血患者研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)33例低血糖，25例糖耐量受損，4例糖尿病。我國(guó)18歲以下的地中海貧血兒童中，糖尿病和空腹血糖受損的總體患病率分別為2%和30%［26］。一項(xiàng)通過(guò)對(duì)多個(gè)國(guó)家的重型地中海貧血的異常糖代謝及其它內(nèi)分泌疾病患病率的調(diào)查研究顯示，近20年中，地中海貧血患者的糖代謝紊亂的發(fā)生率逐漸增加，且重型β-地中海貧血的糖尿病患病率，空腹血糖受損和葡萄糖耐量受損分別為6.54%，17.21%和12.46%。而進(jìn)一步的探究表明糖尿病患病率最高且空腹血糖受損的地區(qū)是中東（分別為7.90%和27.88%）。但是，糖耐量異常發(fā)生率最高的地區(qū)是地中海沿岸（15.16%）［27］。然而引起患病率的廣泛差異是多方面的：取決于輸血的持續(xù)時(shí)間，鐵負(fù)荷的程度，器官功能障礙，螯合劑的類(lèi)型，患者對(duì)治療的依從性及年齡等因素［28］。

地中海貧血患者長(zhǎng)期依賴(lài)輸血而又不堅(jiān)持使用鐵螯合劑，其發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很高。而從糖代謝異常到出現(xiàn)癥狀性糖尿病有很長(zhǎng)一段治療窗，強(qiáng)化除鐵可降低胰島素抵抗，并有望延緩糖尿病的發(fā)生。故機(jī)體鐵負(fù)荷情況的評(píng)估，及時(shí)、規(guī)律的祛鐵治療、糖代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)尤為關(guān)鍵。

4.1 鐵負(fù)荷的檢測(cè)臨床上最常用于監(jiān)測(cè)鐵過(guò)載的指標(biāo)SF具有簡(jiǎn)單易行，相對(duì)便宜且可重復(fù)的特點(diǎn)。對(duì)診斷重型地貧鐵過(guò)載、評(píng)估祛鐵療效及判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。但易受炎癥、肝病、腫瘤和酗酒等因素影響。地中海貧血國(guó)際聯(lián)合會(huì)（Thalassaemia international Federation，TIF）建議SF＞1 000μg·L-1開(kāi)始祛鐵治療；而NTDT患者，SF常低估了臟器鐵過(guò)載狀況，TIF建議SF＞800μg·L-1開(kāi)始祛鐵治療。建議每3個(gè)月測(cè)量SF以進(jìn)行評(píng)估［29］。

肝穿刺活檢通過(guò)測(cè)定LIC是評(píng)價(jià)機(jī)體鐵負(fù)荷狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)檢查方法且操作復(fù)雜，一般醫(yī)院難以實(shí)行。有學(xué)者［30］已采用MRI T2*技術(shù)進(jìn)行心臟、肝臟等臟器鐵沉積的評(píng)價(jià)，是一項(xiàng)應(yīng)用前景廣泛的無(wú)創(chuàng)檢查，有助于臨床個(gè)體化祛鐵治療。

4.2 祛鐵及糖代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)GOMBER等［31］認(rèn)為去鐵酮是改善輸血依賴(lài)型地貧患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的最有效螯合劑。有文獻(xiàn)報(bào)道［32］聯(lián)合去鐵銨及去鐵酮幫助TM繼發(fā)鐵過(guò)載導(dǎo)致糖尿病的患者最終脫離胰島素治療。此外，JOAO AREZES等［33］研究發(fā)現(xiàn)一種抗ERFE的抗體，可阻止鐵調(diào)素抑制，并糾正β地中海貧血（Hbb［th3/+］）小鼠模型的鐵負(fù)荷表型，可能是一種潛在的治療方案。筆者認(rèn)為早期、規(guī)范、足量的聯(lián)合祛鐵方案，不僅有助于機(jī)體的高效排鐵，對(duì)于延緩糖尿病的進(jìn)展發(fā)揮著重要作用。

地中海貧血國(guó)際聯(lián)合會(huì)建議有條件的家庭應(yīng)從青春期或者10歲開(kāi)始每年進(jìn)行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（Oral glucose tolerance test，OGTT）檢查。許多學(xué)者［34］則認(rèn)為使用連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)似乎是一個(gè)更加可行檢測(cè)兒童及成人TM早期血糖紊亂的有效工具，目前而言仍有待大宗數(shù)據(jù)證明。此外普及相關(guān)知識(shí)教育，告知患者親屬長(zhǎng)期輸血而不規(guī)律祛鐵治療易并發(fā)糖尿病，對(duì)10歲以上的患兒，要詳細(xì)了解有無(wú)多飲多尿等糖尿病的癥狀，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)處理以改善患者的生存質(zhì)量。

5 小結(jié)與展望

機(jī)體的鐵過(guò)載極大影響著患者的生存質(zhì)量，甚至危及生命。及時(shí)、規(guī)律的祛鐵治療，早期的糖代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)，不僅利于有效的排鐵，同時(shí)有助于延緩糖尿病的發(fā)生，以及降低因鐵過(guò)載引起的糖尿病所致的地中海貧血患者死亡率及住院率，這對(duì)于提高地中海貧血人口生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)均有顯著意義。