TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB信號通路介導(dǎo)神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)病理性痛的研究進展

王新穎，任 安，李夢綺，夏陽陽，黃 誠

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2017級本科生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院疼痛醫(yī)學(xué)研究所，江西 贛州341000）

神經(jīng)病理性痛是由于軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛［1］，高達7%～10%的人群深受其困擾，臨床表現(xiàn)為痛覺過敏、痛覺超敏和自發(fā)性疼痛［2］，并伴有不同程度的焦慮、抑郁和睡眠質(zhì)量下降等癥狀［3］。然而，神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機制并不明確，其研究主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中樞敏化和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的外周敏化等神經(jīng)元機制［4］。目前，臨床上治療神經(jīng)病理性痛的藥物難以滿足患者的需求且不良反應(yīng)較多［5］。藥物設(shè)計多以神經(jīng)元為靶點，通過阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)以及調(diào)節(jié)痛覺信息傳遞對患者進行治療，但僅能對癥治療及暫時緩解［6］。越來越多的研究表明，神經(jīng)炎癥在神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用［7-8］，調(diào)控神經(jīng)炎癥很可能成為臨床治療神經(jīng)病理性痛的潛在途徑［6］。雖然神經(jīng)病理性痛的機制尚未明確，但隨著神經(jīng)炎癥與神經(jīng)病理性痛的關(guān)系逐漸清晰，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的相關(guān)信號分子有望作為其治療的重要靶點。因此，本文就TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB信號通路通過神經(jīng)膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)病理性痛的研究進展綜述如下。

1 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一類炎性反應(yīng)。在神經(jīng)損傷后，由受損的初級傳入神經(jīng)元輸入至脊髓背角，致使小膠質(zhì)細胞活化，過度激活的小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)（趨化因子和細胞因子）并引發(fā)神經(jīng)炎癥，進而觸發(fā)中樞敏化［9-10］。小膠質(zhì)細胞被激活后，促炎因子及生長因子表達和分泌增多，不僅促進小膠質(zhì)細胞進一步表達增多，還可激活星形膠質(zhì)細胞，導(dǎo)致更多的促炎因子和其它痛覺介質(zhì)如谷氨酸的釋放參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)進程［11-13］。在神經(jīng)炎癥的發(fā)生過程中，不同表型的小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元的相互作用影響著神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展［12］。

1.1 小膠質(zhì)細胞的兩種表型與神經(jīng)炎癥作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細胞，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞呈分枝狀，監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)平衡［14］。在病理狀況下，小膠質(zhì)細胞被激活后呈阿米巴狀，并具有吞噬功能，其細胞表型分為促炎性M1和抗炎性M2［14-16］。在神經(jīng)炎癥的形成過程中，M1型小膠質(zhì)細胞起著不可或缺的作用。神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細胞M1型表達增強，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，加速受損神經(jīng)元的變性死亡［17］。星形膠質(zhì)細胞還可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的激活，促進神經(jīng)炎癥的形成。HE M等發(fā)現(xiàn)，被激活的星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的CCL2/CCR2途徑通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞M1極化和遷移能力進而刺激小膠質(zhì)細胞的激活，參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展［18］。與此同時，星形膠質(zhì)細胞上表達的CXCL12與小膠質(zhì)細胞表達的CXCR4相互作用也可促進神經(jīng)炎癥的形成［19］?？傊?，在神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生過程中，M1型小膠質(zhì)細胞起著核心作用，被激活的星形膠質(zhì)細胞也參與其中并調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能狀態(tài)。

M2型小膠質(zhì)細胞活化后可表達抗炎介質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而減輕神經(jīng)炎癥對神經(jīng)元的損害，對神經(jīng)元起保護作用。M2型小膠質(zhì)細胞分泌的白介素-10（Interleukin-10，IL-10）作用于星形膠質(zhì)細胞后，產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）轉(zhuǎn)而減弱M1型小膠質(zhì)細胞的激活［20］。這提示，星形膠質(zhì)細胞也可負調(diào)控小膠質(zhì)細胞來削弱神經(jīng)炎癥。因此，通過研發(fā)具有神經(jīng)保護作用的藥物，增加M2型小膠質(zhì)細胞的數(shù)量并減少激活的M1型小膠質(zhì)細胞，使小膠質(zhì)細胞向M2表型極化，最終可減輕神經(jīng)炎癥［21-22］。CHOI等研究表明，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的信號通路可直接控制小膠質(zhì)細胞的活化，在抑制神經(jīng)炎癥方面起著關(guān)鍵作用［23］。因此，通過促進小膠質(zhì)細胞活化的表型由M1型轉(zhuǎn)向M2型以及調(diào)控小膠質(zhì)細胞的炎癥信號通路來抑制神經(jīng)炎癥，這有助于藥物設(shè)計以干預(yù)神經(jīng)炎癥的進程。

1.2 神經(jīng)元與神經(jīng)炎癥神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間復(fù)雜的雙向信號傳導(dǎo)制約著神經(jīng)炎癥的發(fā)展過程［11］。比如，在神經(jīng)炎癥過程中，起核心作用的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的神經(jīng)毒性微環(huán)境，嚴重威脅神經(jīng)元的生存［24］。具體而言，小膠質(zhì)細胞在較長時間內(nèi)釋放促炎介質(zhì)，從而加劇神經(jīng)元的損害［25］。除小膠質(zhì)細胞外，活化的星形膠質(zhì)細胞也積極參與神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元損傷過程。最近LIDDELOW等發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)炎癥過程中，激活的小膠質(zhì)細胞迅速誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)，稱為A1星形膠質(zhì)細胞，A1星形膠質(zhì)細胞進一步引發(fā)神經(jīng)元損傷和死亡［26］。而A1星形膠質(zhì)細胞如何引發(fā)神經(jīng)元死亡的具體機制有待進一步探究。對于正處于垂死或死亡狀態(tài)的神經(jīng)元，其分泌的細胞因子反之又加劇小膠質(zhì)細胞的長期活化，導(dǎo)致神經(jīng)元逐漸消亡［27］。而神經(jīng)元并非“坐以待斃”，為了抵抗上述不利影響而抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)展，可表達相應(yīng)配體與小膠質(zhì)細胞上對應(yīng)的受體結(jié)合，比如神經(jīng)元表達的CD22內(nèi)源性配體與小膠質(zhì)細胞表面CD45受體的結(jié)合，抑制M1型小膠質(zhì)細胞促炎因子的表達，從而抑制神經(jīng)炎癥［28］。因此，神經(jīng)炎癥“威脅”神經(jīng)元生存，而神經(jīng)元則進行“抗爭”。最近有實驗研究表明，抑制神經(jīng)炎癥后，神經(jīng)元受損害的程度減輕，有利于神經(jīng)元的存活［29］。

2 TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB與神經(jīng)病理性痛

2.1 TLR2和TLR4的觸發(fā)Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）作為一種模式識別受體，由胞漿內(nèi)的Toll/IL-1受體（TIR）域、富含亮氨酸重復(fù)序列（LRRS）的胞外區(qū)以及富含半胱氨酸的跨膜區(qū)等三部分組成。通過胞外區(qū)識別并結(jié)合受損細胞釋放的內(nèi)源性分子后，如高遷移率族蛋白（High mobility group box 1，HMGB1），TIR結(jié)構(gòu)域募集同含有TIR的銜接分子并相互作用，從而啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)途徑，進而導(dǎo)致促炎因子的表達和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動［30-32］。

TLR2與TLR4在神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TLR4主要表達于小膠質(zhì)細胞，而星形膠質(zhì)細胞上相關(guān)TLR受體的表達主要為TLR2及TLR3［33］。

神經(jīng)損傷后，TLR2和TLR4誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞的活化，進而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛的形成和維持［34］。目前的研究支持活化的小膠質(zhì)細胞積極參與疼痛的起始階段，而被激活的星形膠質(zhì)細胞則與疼痛的維持密切相關(guān)［35］。這提示TLR2與TLR4觸發(fā)的神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)病理性痛的過程。靶向抑制TLR2與TLR4有望通過抑制神經(jīng)炎癥而有效緩解神經(jīng)病理性痛。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型（WT）小鼠相比，TLR2 KO小鼠的神經(jīng)損傷后脊髓小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活化顯著降低，神經(jīng)炎癥及神經(jīng)損傷所引起的機械和熱痛覺過敏程度都減輕［36-37］。這說明TLR2和TLR4介導(dǎo)的脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活參與了神經(jīng)病理性痛的超敏反應(yīng)。進一步的實驗表明，給予TLR4抑制劑后，相比于模型組，CCI大鼠相關(guān)促炎因子的表達明顯減少，痛覺閾值明顯升高［38］。而且通過藥物同時靶向抑制TLR2和TLR4，其抗炎作用和鎮(zhèn)痛效果顯著提升［39］。這提示靶向抑制TLR2和TLR4介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥對于神經(jīng)病理性痛具有潛在的治療作用。目前已被批準用于臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛的度洛西汀，可顯著抑制糖尿病性神經(jīng)性疼痛（DNP）大鼠的TLR4-MyD88-NF-κB信號通路［40］。值得注意的是，由于Toll樣受體具有識別病原體和啟動先天免疫應(yīng)答的作用，靶向TLR2和TLR4的鎮(zhèn)痛藥物除了緩解疼痛作用外，不影響患者的正常免疫應(yīng)答功能。

2.2 銜接分子：MyD88、IRAK1與TRAF6髓系分化因子-88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）是由TIR結(jié)構(gòu)域和死亡結(jié)構(gòu)域（DD）組成的，與TLR2或TLR4結(jié)合后可轉(zhuǎn)導(dǎo)TLR2和TLR4觸發(fā)后的共同路徑：MyD88依賴性途徑和非依賴性途徑［41-42］。GAUTAM J K等在分子建模研究及分析后發(fā)現(xiàn)，阻礙MyD88募集到受體復(fù)合物的過程可中止信號傳導(dǎo)［43］。最近實驗表明，MyD88在誘發(fā)神經(jīng)病理性痛中起關(guān)鍵作用，缺乏MyD88的SNL模型小鼠機械痛閾顯著下降，而非依賴MyD88的TRIF途徑則在調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性痛的恢復(fù)方面起著獨特作用［44］。研究顯示，在紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病模型上，鞘內(nèi)注射MyD88抑制劑可顯著抑制神經(jīng)病理性痛［45］。而鞘內(nèi)注射MyD88拮抗劑可降低CCI大鼠脊髓背角的神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活和促炎因子的釋放，并顯著減輕神經(jīng)病理性痛［46］。因此，靶向阻止MyD88可改善神經(jīng)炎癥，在治療神經(jīng)病理性痛方面將具有廣闊的應(yīng)用前景。

白細胞介素-1受體相關(guān)激酶1（IL-1 receptor-associatedkinase-1，IRAK1）為多結(jié)構(gòu)域的新型銜接蛋白，在人體內(nèi)廣泛表達，由保守的N末端死亡結(jié)構(gòu)域（DD）和中樞激酶結(jié)構(gòu)域（KD）組成，利用自身的激酶活性在與銜接蛋白MyD88相互作用的結(jié)構(gòu)域附近引入負電荷，使自身錨定在活性受體復(fù)合物表面［47-48］。IRAK1高度磷酸化后，其N端死亡結(jié)構(gòu)域與所適配的MyD88彼此分離，通過C端與下游銜接分子TRAF6相互作用［47］。由此，靶向抑制IRAK1可阻礙其下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而抑制該通路所介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。有實驗發(fā)現(xiàn)，脊髓背根神經(jīng)節(jié)的IRAK1通過驅(qū)動單核細胞/巨噬細胞浸潤，促進炎性細胞產(chǎn)生細胞因子和外周敏化參與CCI誘導(dǎo)的疼痛；在脊髓水平，IRAK1可通過TLR4/NF-κB信號通路參與神經(jīng)病理性痛的進程。在慢性壓迫性損傷（CCI）大鼠模型上，給予CCI大鼠鞘內(nèi)注射IRAK1的siRNA以降低IRAK1的表達后，發(fā)現(xiàn)IRAK1的siRNA可逆轉(zhuǎn)脊髓中該信號通路下游分子p-NF-κB表達的上調(diào)并明顯緩解CCI引起的機械性和熱痛覺過敏［49］。因此，IRAK1介導(dǎo)了神經(jīng)病理性痛的維持，靶向IRAK1可能是通過抑制神經(jīng)炎癥來治療神經(jīng)病理性痛的潛在途徑。

腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）作為銜接蛋白和E3泛素連接酶，起著調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)作用［50］。在TLR依賴的MyD88信號中，TRAF6被過度磷酸化的IRAK1募集到MyD88激活的IRAK1/2中，形成復(fù)合物Ⅰ；然后IRAK-TRAF6離開受體與膜上預(yù)先結(jié)合的TAK1、TAB1以及TAB2相互作用，形成復(fù)合物Ⅱ；復(fù)合物Ⅱ的形成導(dǎo)致膜上的TAK1和TAB2磷酸化，然后使TRAF6-TAK1-TAB1-TAB2（復(fù)合物Ⅲ）從IRAK中解離出來并易位至細胞質(zhì)［51-52］。鞘內(nèi)注射靶向TRAF6的miR-146a-5p可減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)病理性痛［53］。而鞘內(nèi)注射miRNA-146a-5p的激動劑后，在脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)水平，CCI所誘導(dǎo)的TRAF6上調(diào)現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)，并且CCI大鼠的機械異常性疼痛和熱痛覺過敏也明顯緩解［54］。這提示靶向抑制TRAF6也許會成為治療神經(jīng)病理性痛的有效策略。

2.3 關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄因子：NF-κB由于核因子κB可通過與B細胞中的免疫球蛋白kappa輕鏈的增強子結(jié)合進而激活B細胞，故稱其為B細胞核因子-κ-輕鏈增強子（NF-κB）［55］。目前發(fā)現(xiàn)NF-κB蛋白質(zhì)家族共有RelA（p65）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p105）和NF-κB2（p100）等5個成員，它們幾乎在所有類型的細胞中都有表達［56］。NF-κB蛋白處于靜止狀態(tài)時，以同二聚體或異二聚體的形式與細胞質(zhì)的NF-κB分子抑制劑（IκB）結(jié)合，表現(xiàn)為無活性狀態(tài)［57］。而當(dāng)NF-κB脫離IκB并易位進入細胞核后被激活時，NF-κB的活性亞基p65可調(diào)節(jié)各種炎性分子的表達［58］。研究表明，通過慢病毒載體介導(dǎo)傳遞IκB靶向阻滯脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞NF-κB活性，CCI大鼠炎癥因子的表達明顯減少，且顯著緩解神經(jīng)病理性痛［59］。給予CCI大鼠鞘內(nèi)注射NF-κB抑制劑PDTC后，可明顯抑制CCI所致小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，并減弱神經(jīng)病理性痛［60］。對腰椎間盤突出癥（Lumbar Disc Herniation，LDH）連續(xù)鞘內(nèi)注射NF-κB抑制劑PDTC后，NF-κB的表達明顯下調(diào)，神經(jīng)炎癥減弱，可有效減輕LDH誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性痛［61］。由于NF-κB在炎癥反應(yīng)過程中的關(guān)鍵作用已被學(xué)界認可，目前在不少藥物抗炎鎮(zhèn)痛效果及其可能機制的研究中，以NF-κB及相關(guān)促炎因子的表達作為重要檢測指標［62］。值得注意的是，一些中草藥可通過抑制NF-κB的激活，減少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的釋放，進而緩解神經(jīng)炎癥與神經(jīng)病理性痛［63］，這為神經(jīng)病理性痛的藥物治療提供了新方案。因此，基于NF-κB具有啟動炎癥的關(guān)鍵作用，靶向抑制NF-κB很可能是阻止神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生和緩解神經(jīng)病理性痛的有效手段。

2.4 TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB信號通路由TLR2、TLR4共同依賴的MyD88激活NF-κB信號通路的過程主要是：TLR2、TLR4接受炎性刺激信號后活化MyD88，MyD88的羧基末端TIR結(jié)構(gòu)域與TLRs的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而MyD88的死亡結(jié)構(gòu)域與接頭分子IL-1受體相關(guān)激酶4（IRAK-4）的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用，IRAK-4從而募集并磷酸化IRAK-1，使得p-IRAK1與MyD88分離，結(jié)合并激活TRAF6，TRAF6通過最終活化TAK1/TAB復(fù)合物并募集IKK到達TAK1，而TAK1可使IKK的催化亞基IKKβ磷酸化，進而使IκB磷酸化致使降解，觸發(fā)NF-κB二聚體（p50-p65）從NF-κB與IκB締合或連接的復(fù)合物中釋放出來，從胞質(zhì)易位至胞核與啟動子的κB位點結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生促炎細胞因子和趨化因子并啟動炎癥應(yīng)答［64］。

TLR2、TLR4/IRAK1/TRAF6/NF-κB信號通路的終末分子NF-κB，對于神經(jīng)炎癥反應(yīng)的啟動及神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生至關(guān)重要。在神經(jīng)損傷后，脊髓膠質(zhì)細胞表面的TLR2和TLR4被激活后，在胞內(nèi)經(jīng)過IRAK1/TRAF6途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終通過轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活導(dǎo)致促炎細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表達顯著上調(diào)，而釋放的這些促炎細胞因子又可通過激活NF-κB，進一步調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)（包括細胞因子）的轉(zhuǎn)錄［65］。通過上述炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程，誘發(fā)神經(jīng)炎癥的形成。由促炎細胞因子和趨化因子介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，在神經(jīng)病理性痛的形成和維持中起著重要作用。研究表明，神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展可使負責(zé)產(chǎn)生和維持痛覺的神經(jīng)元敏化，導(dǎo)致疼痛的發(fā)生和持續(xù)［6］。在脊髓損傷（SCI）的神經(jīng)病理性痛模型大鼠上，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后，神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的促炎細胞因子、趨化因子以及被募集的免疫細胞共同作用產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥促使脊髓膠質(zhì)細胞進一步活化，這表明神經(jīng)炎癥對于神經(jīng)病理性痛的產(chǎn)生機制十分關(guān)鍵。在此消彼長的“抗衡”中，當(dāng)神經(jīng)炎癥所引發(fā)的疼痛持續(xù)超過損傷的消退時，可導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛發(fā)生的可能。PARK等發(fā)現(xiàn)，通過遞送編碼抗炎細胞因子白介素-4（Interleukin-4，IL-4）和IL-10的慢病毒，可減輕脊髓損傷小鼠的神經(jīng)炎癥并緩解神經(jīng)病理性痛［66］。另有臨床試驗表明，對神經(jīng)病理性痛患者給予抗炎干預(yù)后，結(jié)果顯示相關(guān)促炎細胞因子減少，神經(jīng)病理性痛有一定程度的緩解［67］。這提示，抑制神經(jīng)炎癥或許是治療神經(jīng)病理性痛的有效方法。但NADEAU等發(fā)現(xiàn)，若完全阻斷炎癥細胞因子，會阻止炎癥反應(yīng)所具有的神經(jīng)修復(fù)的適應(yīng)性功能［68］。因此，對于靶向神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)分子的鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)，應(yīng)旨在抑制過度的炎癥，達到炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答的平衡，而不是完全阻止炎癥反應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

由于神經(jīng)病理性痛至今仍無有效治療手段，其發(fā)病機制尚無理論對其進行“完美”地闡釋，目前仍需在分子、細胞和行為學(xué)等層面進行深度研究加以明確。本文主要闡述了TLRs/IRAK1/TRAF6/NF-κB介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)病理性痛的研究進展。針對相應(yīng)靶點所研發(fā)的藥物，其可行性還需要令人信服的臨床證據(jù)加以驗證。

目前，神經(jīng)病理性痛相關(guān)藥物的研發(fā)多趨向于靶向參與神經(jīng)病理性痛的細胞或信號通路（分子）展開，但基于細胞功能的復(fù)雜性和已知的信號通路復(fù)雜交匯的關(guān)聯(lián)性以及很可能還有尚未被發(fā)現(xiàn)的信號通路參與疼痛進程的未知性，因此，當(dāng)前臨床應(yīng)用的藥物有一定的局限性。小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)病理性痛不同階段的關(guān)鍵作用已被重視，但由于神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)信號調(diào)節(jié)的復(fù)雜性以及技術(shù)方法的局限性，它們之間的“對話”機制還需要進一步實驗加以闡明?；诖?，在神經(jīng)病理性痛發(fā)生發(fā)展進程中，小膠質(zhì)細胞與星型膠質(zhì)細胞之間是否還有尚未發(fā)現(xiàn)的信號通路或關(guān)鍵信號分子？靶向該通路或分子的藥物是否會延緩神經(jīng)病理性痛的病程而緩解其癥狀？相信通過更加深入的研究，神經(jīng)病理性痛發(fā)病機制的“最終謎底”終將被解開。