干擾素調(diào)節(jié)因子7在炎癥和癌癥中的作用研究進(jìn)展

田洪波，謝 璐，陳亞運，劉志平，3

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院炎癥與免疫中心，江西 贛州341000）

干擾素調(diào)節(jié)因子家族（IFN regulatory factors，IRFs）是一類轉(zhuǎn)錄因子家族。目前發(fā)現(xiàn)，IRFs包括11個成員。哺乳動物的IRFs由IRF1-9［1］組成，而IRF10和IRF11只存在于禽類或者魚類［2-3］。IRFs主要作用是調(diào)節(jié)IFN的表達(dá)，也與其他轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)系，在防御病毒和細(xì)菌、先天性和獲得性免疫反應(yīng)、細(xì)胞發(fā)育和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

IRF7為干擾素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員7，首先在EB病毒（EBV）的研究中被克隆，IRF7基因位于人染色體11p15.5上，編碼IRF7A、-B、-C和-D（-H）四種異構(gòu)體［4］，能夠組成性地表達(dá)于脾臟、淋巴結(jié)和骨髓，可能是一種淋巴細(xì)胞特異性因子。病原微生物通過結(jié)合模式識別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）激活I(lǐng)RF7，而IRF7可與IFN-Ⅰ形成正反饋環(huán)，持續(xù)大量產(chǎn)生IFN［5］，鑒于IFN-Ⅰ的異常產(chǎn)生與炎癥和癌癥等疾病有關(guān)，而IRF7在炎癥和腫瘤中又具有促進(jìn)和抑制的雙向作用。因此，了解IRF7在炎癥和癌癥中的作用，將有利于更好的調(diào)控IRF7的功能。

1 IRF7在炎癥中的雙向作用

先天性免疫是機體抵抗病原微生物的第一道防線，但其異常反應(yīng)也會導(dǎo)致機體組織功能障礙和疾病。其中，轉(zhuǎn)錄因子是啟動機體炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子［6］。病原體核酸結(jié)合先天性免疫受體，如視黃酸誘導(dǎo)基因I樣受體（RIG-I-like receptors，RLRs）和Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）3，激活TBK1，誘導(dǎo)IRF3/7在細(xì)胞漿中形成二聚體移位到細(xì)胞核誘導(dǎo)IFN-Ⅰ產(chǎn)生［7-8］。TLR7/9-MyD88依賴途徑激活I(lǐng)KKα，只激活I(lǐng)RF7，隨后IRF7移位到細(xì)胞核中誘導(dǎo)IFN-α（除α4外）產(chǎn)生［9］。同時IFN-Ⅰ信號可以激活轉(zhuǎn)錄因子ISGF3，使其與啟動子結(jié)合，促進(jìn)IRF7的正反饋調(diào)控，使IFN-Ⅰ在反應(yīng)后期大量產(chǎn)生［7，10］。IRF7除了與IRF3結(jié)合外也會結(jié)合其他IFN基因家族啟動子形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，比如IRF4、NF-κB和P200家族蛋白［11-13］。因此，IRF7的多種生物學(xué)活性使其在炎癥相關(guān)性疾病中的作用可能不同。

1.1 IRF7參與機體抗細(xì)菌和抗病毒弱毒力和強毒力的結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后，前者激活I(lǐng)RF3和IRF7，后者則激活I(lǐng)FN-I負(fù)調(diào)控因子Oasl1來抑制IRF7導(dǎo)致巨噬細(xì)胞死亡［14］。cGAS-STING-TBK1-IRF3/IRF7和RIG-I-MAVS-IRF7通路上調(diào)IFN-β表達(dá)可直接抑制分枝桿菌［15-16］。肺炎鏈球菌和非分型流感嗜血桿菌通過下調(diào)IRF7及其介導(dǎo)的IFN-α以及趨化因子（C-C基序）配體5、絲裂原活化蛋白激酶8的表達(dá)加重兒童中耳炎的臨床表征［17］，綜上所述，IRF7及其介導(dǎo)的IFN-Ⅰ在機體抗菌中發(fā)揮重要作用。

先天抗病毒信號主要是激活I(lǐng)RF3、IRF7和NF-κB，以誘導(dǎo)IFN和其他促炎因子抑制病毒復(fù)制和傳播。慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）緩解期，肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中IFN-β、IRF7、RIG-I和MDA5基因表達(dá)降低，可能是COPD患者比正常人在感染病毒后癥狀加重的主要原因［18］。人偏肺病毒的M2-2抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞中IRF7表達(dá)，會加重下呼吸道炎癥反應(yīng)［19］。甲型流感病毒抑制p53-IRF7-IFN-γ信號可逃避免疫監(jiān)視［20］。這些結(jié)果提示IRF7是抵抗部分呼吸道病毒感染的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，由其介導(dǎo)的IFN-Ⅰ在抑制病毒感染性炎癥中至關(guān)重要。

1.2 IRF7在哮喘炎癥反應(yīng)中的作用IRF7可能是哮喘炎癥反應(yīng)的促進(jìn)因子。首先，前期研究發(fā)現(xiàn)屋塵螨可能直接抑制PRRs導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞中IFN-β、IFN-λ、TLR3、RIG-I、MDA5、IRF-3和IRF-7表達(dá)減弱［21］。但后續(xù)研究顯示，屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，肺成纖維細(xì)胞內(nèi)STINT-TBK1-IRF3/7信號通路的激活可能是致病機制之一［22］。IRF7-IFN-α通路上調(diào)的兒童對屋塵螨更敏感，更易得哮喘［23］。IRF7與CCL7表達(dá)上調(diào)都是加重鼻病毒（Rhinovirus，RV）誘導(dǎo)哮喘的原因［24］。在副流感病毒3和RV-1B感染的特應(yīng)性哮喘患者的支氣管上皮細(xì)胞中，IRF7依賴的IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ通路被上調(diào)［25］。呼吸道合胞病毒感染后，IRF7-RIG-I擴增環(huán)促進(jìn)呼吸道粘膜炎癥［26］。Ⅱ型先天淋巴樣細(xì)胞中IL-33-MyD88-IRF7信號通路可能也參與致?。?7］?；诟鞣N誘發(fā)因素介導(dǎo)的哮喘研究，IRF7被不同PRRs介導(dǎo)的通路激活后誘導(dǎo)IFN發(fā)揮促炎作用。

綜上所述，IRF7參與抑制部分細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和呼吸病毒感染的炎癥反應(yīng)，當(dāng)機體存在異常的免疫應(yīng)答，IRF7及其介導(dǎo)的IFN則發(fā)揮促炎作用，因此IRF7在炎癥中的具體作用可能隨微環(huán)境的不同而發(fā)生變化。

2 IRF7在癌癥中的雙向作用

作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，IRF7除了參與免疫調(diào)節(jié)外還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和凋亡。因此，IRF7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［8］。

2.1 IRF7抑制某些腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移miR-762

抑制IRF7促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲［28］。IRF7抑制髓樣抑制細(xì)胞（Myeloid derived suppressor cells，MDSCs）活性來抑制B16-F10黑色素瘤和Lewis肺癌模型的癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移［29］。IRF7在乳腺癌細(xì)胞系MR20和D2.0R沉默使ISG3和IFN-β基因表達(dá)下降，細(xì)胞增殖增加，癌細(xì)胞對甲氨蝶呤更敏感。IRF7能提高腫瘤對化療的耐藥性，抑制細(xì)胞生長，將MDSCs介導(dǎo)的促腫瘤反應(yīng)轉(zhuǎn)為維持腫瘤休眠的免疫反應(yīng)［30］。IRF7在乳腺癌細(xì)胞系4T1.2和前列腺癌細(xì)胞系上調(diào)，增強IFN-β表達(dá)、T細(xì)胞和NK細(xì)胞殺瘤效應(yīng)，IRF7高表達(dá)抑制實驗性自發(fā)性乳腺癌和裸鼠移植瘤的骨轉(zhuǎn)移［31-32］。提示IRF7是原發(fā)腫瘤的抑癌基因，可能的機制是抑制癌細(xì)胞增殖；介導(dǎo)IFN抑制MDSCs活性從而減緩癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；增強NK細(xì)胞殺瘤活性，抑制骨轉(zhuǎn)移。未來的研究可以針對某些原發(fā)腫瘤患者IFN途徑開發(fā)抗轉(zhuǎn)移免疫療法，以及對原發(fā)腫瘤分子標(biāo)志物的剖析，確定哪些患者最有可能對這種治療產(chǎn)生效果并從預(yù)防性治療中受益。

2.2 IRF7的抗病毒作用參與抑癌 癌癥是艾滋病感染者主要致死原因，艾滋病病毒會增加女性宮頸癌的發(fā)病率以及促進(jìn)癌癥的惡性進(jìn)展［33］，IRF7和NF-κB介導(dǎo)IFN-α限制艾滋病病毒在宮頸組織中復(fù)制［34］，提示IRF7及介導(dǎo)的干擾素可能在預(yù)防艾滋病感染者并發(fā)宮頸癌方面有重要作用。其次，激活經(jīng)典的抗病毒通路MDA5-MAVS-IRF7可以模擬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的作用靶向結(jié)直腸癌起始細(xì)胞，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖［35］。同時，丙型肝炎病毒抑制人肝癌細(xì)胞TLR7-IRF7介導(dǎo)的IFN-Ⅰ通路實現(xiàn)免疫逃逸［36］。人巨細(xì)胞病毒被膜蛋白pUL48促腫瘤形成的機制可能是去泛素化IRF7后抑制IFN-Ⅰ表達(dá)［37］。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，人類12%～15%的癌癥都是由病毒感染引起［38］。而IRF7及其介導(dǎo)的IFN-Ⅰ通過參與抑制病毒復(fù)制等在病毒感染性相關(guān)癌癥中發(fā)揮預(yù)防和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

2.3 IRF7促進(jìn)某些腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移 IRF7可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）和肺癌的癌基因。首先，IRF7是GBM炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，上調(diào)趨化因子（C-C基序）配體2、趨化因子（C-X-C基序）配體1、JAK-STAT3驅(qū)動的Jagged1或IL-6的表達(dá)，并促進(jìn)GBM的進(jìn)展和侵襲，誘導(dǎo)GBM細(xì)胞獲得腫瘤干細(xì)胞特性［39-41］。目前，IRF-7和IL-6已成為影響GBM總存活概率的獨立因素［40］。其次，IRF7-IFN-α促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma，NSCLC）生長［42］；激活RIG-I樣受體信號通路和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移［43］，microRNA-19下調(diào)NSCLC中IRF7在內(nèi)的7個IFN誘導(dǎo)基因和MHC-I類基因從而抑制NSCLC的發(fā)展［44］。IRF7直接促進(jìn)程序性死亡結(jié)構(gòu)域配體（Programmed death ligand 1，PD-L1）的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)PD1和PD-L1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性實現(xiàn)肺癌細(xì)胞免疫逃逸［45］，IRF7也可作為臨床篩查對肺癌患者進(jìn)行溶瘤病毒治療時熱滲性生物標(biāo)志物［42］。提示IRF7在GBM和肺癌中高表達(dá)與腫瘤生長加速、侵襲性增強及預(yù)后不良有關(guān)，可能由于腫瘤微環(huán)境的變化，IRF7過度誘導(dǎo)響應(yīng)信號而使細(xì)胞極化，或者使IRF7本身功能轉(zhuǎn)變并參與促癌通路。

3 結(jié)語

快速精準(zhǔn)有序的細(xì)胞反應(yīng)是宿主抵御病原體和腫瘤的核心。IRF7作為細(xì)胞反應(yīng)中重要的調(diào)控因子，在多種炎癥疾病和癌癥中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。雖然目前研究認(rèn)為，IRF7抑制劑可以用來預(yù)防和治療某些細(xì)菌感染，但是IRF7作為抗病毒反應(yīng)中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在哮喘中IRF7發(fā)揮促炎作用，造成組織損傷和功能異常。在腫瘤中，IRF7既是抑癌基因，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，也是GBM和肺癌的癌基因，尤其是促進(jìn)NSCLC生長及肺鱗癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。因此，IRF7在不同疾病中具體發(fā)揮什么作用，IRF系統(tǒng)的信號通路是如何開啟和關(guān)閉的，以及其能否成為治療感染性疾病、過敏性疾病或治療癌癥的靶點等一系列問題等需要通過進(jìn)一步研究來解答。