Dock2調(diào)節(jié)免疫細胞功能的研究進展

吉盧琳，陳玲霞，謝 璐，劉雨霞，劉志平，

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院炎癥與免疫中心，江西 贛州341000）

免疫系統(tǒng)通過先天性免疫細胞識別外來病原或內(nèi)在危險信號，之后與后天性免疫細胞之間的相互協(xié)同來對抗感染及自身免疫疾病。免疫細胞在體內(nèi)分布很廣泛，種類眾多，包括先天性免疫細胞如單核巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞等和后天性免疫細胞如T、B淋巴細胞。細胞分裂貢獻者2（Dedicator of cytokinesis 2，Dock2）是介導(dǎo)GTP-GDP交換而特異性激活小G蛋白Rac1的鳥嘌呤交換因子（Guanine nucleotide exchange factors，GEFs）［1］，主要表達于免疫細胞，調(diào)節(jié)肌動蛋白和細胞骨架，介導(dǎo)細胞粘附和遷移［2］。Dock2作為免疫細胞的調(diào)控分子，對其發(fā)育、活化、增殖、遷移和效應(yīng)等功能起著十分重要的作用。本文就Dock2的結(jié)構(gòu)及其在各種免疫細胞的功能的最新進展作一綜述。

1 Dock2的結(jié)構(gòu)

Dock2最初被描述為KIAA0209，為編碼CDM家族蛋白的一個成員，是哺乳動物里鑒定的第二個Dock蛋白，屬于Dock家族，在免疫細胞中特異性表達［3］。Dock家族包括Dock1至Dock11共11個家族成員，基于序列和結(jié)構(gòu)域相似性，分為四個子系列Dock A、B、C、D，而Dock1、Dock2、Dock5同屬于Dock-A亞家族［1］。Dock家族在進化過程上十分保守，最大的特征是具有Dock同源區(qū)-1（Dock homology region-1，DHR1）和DHR2兩個結(jié)構(gòu)域。DHR1結(jié)構(gòu)域含有200～250個氨基酸并且能夠結(jié)合磷脂酰肌醇3、4、5-三磷酸腺苷（Phosphatidylinositol 3，4，5-triphosphate，PIP3），而PIP3是磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）的脂質(zhì)產(chǎn)物［1］。當(dāng)PIP3或PI3Ks缺失時，Rac的激活減弱［4-5］。DHR2結(jié)構(gòu)域含有450～550個氨基酸并具有GEFs活性，能夠介導(dǎo)GTP-GDP交換而特異性激活小G蛋白Rac，調(diào)節(jié)細胞骨架的形成。Dock2的絲氨酸同源區(qū)3（Src homology 3，SH3）含有50個氨基酸和具有結(jié)合吞噬細胞運動蛋白1（Engulfment and cell motility 1，Elmo1）的能力。Elmo1存在于細胞內(nèi)囊泡中，是一種胞質(zhì)銜接蛋白，可與Dock家族GEFs相互作用，從而促進小GTPase Rac的活化［6-7］。SH3和Elmo1結(jié)合能夠抑制Dock2的泛素化防止Dock2降解，促進DHR2與Rac結(jié)合而激活Rac［2］。此外，Dock2通過其C端多堿基氨基酸區(qū)（C-terminal polybasic amino acid Region，PBR）與細胞膜成份磷脂酸（Phosphatidic acid，PA）結(jié)合［4，8］，促進細胞趨化功能［9］。

2 Dock2對淋巴細胞的作用

2.1 Dock2調(diào)控淋巴細胞的轉(zhuǎn)運和歸巢淋巴細胞的轉(zhuǎn)運參與維持機體的免疫功能的穩(wěn)態(tài)，是誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。幼稚淋巴細胞通過次級淋巴組織（例如淋巴結(jié)，Peyer′s淋巴結(jié)和脾臟）的再循環(huán)過程從而發(fā)揮正常的免疫功能［10］。T細胞和B細胞受趨化因子［C-X-C motif chemokine 13（CXCL13）、C-C motif ligand 19（CCL19）和C-C motif ligand 21（CCL21）］的調(diào)控通過血液循環(huán)進入次級淋巴器官，在次級淋巴組織中遇到抗原后，大多數(shù)的淋巴細胞可以遷移到淋巴外組織發(fā)揮功能［11］。因此，淋巴細胞的轉(zhuǎn)運對于機體誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)十分重要。淋巴細胞運輸?shù)木_特異性依賴于某些趨化因子的特異性信號，淋巴細胞從骨髓或胸腺向外周淋巴器官遷移是由趨化因子如C-X-C motif chemokine 12（CXCL12）、CXCL13、和CCL21驅(qū)動的，而淋巴細胞從外周淋巴器官向感染部位遷移是由1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate，S1P）介導(dǎo)的［12-13］。有研究顯示，野生型（Wild-type，WT）淋巴細胞在體外用CCL21和CXCL13刺激時，激活Rac以劑量依賴的方式有效遷移。然而，Dock2-/-淋巴細胞對這些趨化因子沒有表現(xiàn)出任何遷移有關(guān)的反應(yīng)，這些趨化因子包括基質(zhì)細胞衍生因子-1（Stromal cell derived factor，SDF-1）（T和B細 胞）、CXCL13（B細胞）和CCL21（T細胞），導(dǎo)致T細胞和B細胞在次級淋巴器官的歸巢受到損害以及次級淋巴 器 官 的 嚴(yán) 重 萎 縮［13-14］。WT的T細 胞 通 過CCL21-Dock2-Rac-F-actin通路調(diào)控趨化因子信號通路，然而Dock2缺陷導(dǎo)致Rac表達減少，F(xiàn)-actin聚合下降，影響細胞骨架重排和形狀改變。此外，Dock2-/-小鼠的脾臟和淋巴結(jié)中的淋巴細胞數(shù)量和百分比相比于WT小鼠顯著下降［15-16］。

Dock2還被認為參與了化學(xué)激酶介導(dǎo)的整合素激活，雖然Dock2-/-T細胞在整合素依賴的黏附?jīng)]有受到影響，但是B細胞的整合素激活受到損傷，這也導(dǎo)致整合素誘導(dǎo)的B細胞遷移顯著減少［15］，說明T細胞和B細胞在趨化因子誘導(dǎo)的整合素激活中存在不同通路［15］。

因此，Dock2蛋白通過激活Rac調(diào)節(jié)肌動蛋白的細胞骨架、細胞粘附和遷移，在淋巴細胞轉(zhuǎn)運和歸巢過程中起著關(guān)鍵作用，然而，對于Dock2受各種因素調(diào)節(jié)和其參與的具體機制還缺乏系統(tǒng)的認識。

2.2 Dock2促進T淋巴細胞免疫突觸形成、增殖、活化淋巴細胞的肌動蛋白骨架是免疫突觸的形成和成熟，以及它的信號傳遞和細胞活性的重要中介［17］。免疫突觸是在T細胞和抗原遞呈細胞（Antigen presenting cells，APC）之間的免疫應(yīng)答分子的相互作用形成的界面，一旦相互作用被破壞，宿主可能發(fā)生腫瘤/病原體逃逸或受到自身免疫反應(yīng)的攻擊［18］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠脾或胸腺通過TCR-Rac-Dock2通路調(diào)節(jié)T細胞［19］。此外，Dock2-/-T細胞與APC之間的界面形成，以及定位于界面上抗原誘導(dǎo)的TCR轉(zhuǎn)位和脂筏形成相比于Dock2+/-都嚴(yán)重受損，導(dǎo)致抗原特異性T細胞增殖顯著下降［19］。因此，Dock2通過調(diào)控TCR信號通路下游Rac的激活，重塑肌動蛋白骨架，促進T細胞的活化和分化。最新的研究發(fā)現(xiàn)2名Dock2-/-患者的T細胞基礎(chǔ)和最大線粒體耗氧量下降，提示線粒體功能缺陷。其T細胞受體（T cell receptor，TCR）受到刺激后，細胞增殖反應(yīng)也受損［20］。這顯示，Dock2可通過激活Rac維持線粒體功能的完整性促進T細胞的活化［20］。因此，Dock2蛋白通過激活Rac調(diào)節(jié)T淋巴細胞免疫突觸的形成、增殖和活化，使淋巴細胞在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮正常的功能。

2.3 Dock2是CD8+虛擬記憶T細胞的負調(diào)控因子Dock2不僅調(diào)節(jié)T細胞遷移、發(fā)育、增殖、活化，而且還調(diào)控CD8+T記憶細胞的正常功能。CD8+T細胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)中起著關(guān)鍵的效應(yīng)，T細胞反應(yīng)的主要特征之一是建立長壽命的記憶細胞，這些細胞在病原體再次暴露時迅速作出反應(yīng)，在防止病毒等細胞內(nèi)病原體的感染和再感染中起重要的作用［20］。傳統(tǒng)上，免疫記憶是抗原特異性的，但免疫記憶的機制可以被先天或不接觸抗原的免疫細胞所利用。虛擬記憶T細胞是其中一種未接觸外來抗原的T細胞，并且具有獲得記憶樣的表型，可以通過降低信號的臨界值提前進入細胞周期或調(diào)節(jié)它的效應(yīng)功能［21］。由于虛擬記憶T細胞表現(xiàn)天然免疫的特性，并分泌細胞因子從而提供旁觀者保護性免疫，因此通常被認為是有益的［22］。虛擬記憶細胞參與細胞內(nèi)細菌感染的抵抗，研究發(fā)現(xiàn)Dock2功能缺陷小鼠的虛擬記憶CD8+T細胞的表達與對李斯特菌抵抗力增加相關(guān)聯(lián)，在感染3天后分泌較多的IFN-γ抵抗胞內(nèi)菌感染［23］。此外，淋巴細胞向記憶的轉(zhuǎn)化與T細胞接收到的緊張性自身肽信號的強度有直接的聯(lián)系。雖然Dock2可能促進TCR對強激動劑的反應(yīng)，但Dock2缺失的CD8+T細胞對弱激動劑的反應(yīng)增強［23］。Dock2的缺陷使進入虛擬記憶腔室的細胞對自身抗原親和閾值降低，導(dǎo)致幼稚T淋巴細胞直接向虛擬記憶T細胞的轉(zhuǎn)化增強［23］?？傊?，Dock2可能是通過控制對弱激動劑的反應(yīng)閾值從而抑制CD8+虛擬記憶T細胞的生成，也揭示了Dock2對CD8+T虛擬記憶細胞的負性調(diào)控作用。

2.4 Dock2促進B淋巴細胞免疫突觸形成、增殖、活化Dock2還調(diào)控B淋巴細胞的免疫細突觸形成以及B淋巴細胞的發(fā)育、增殖和活化。由于PI3K和磷酸酶基因（Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）蛋白共同維持PIP3的產(chǎn)生，而PIP3與Dock2結(jié)合激活Rac促進F-actin重塑使BCR微簇持續(xù)生長，促進免疫突觸的形成［24］。與此一致，Dock2的缺陷顯著破壞B細胞免疫突觸的結(jié)構(gòu)。體外刺激B細胞或者B細胞過繼性轉(zhuǎn)移證明B細胞通過Dock2-Rac軸介導(dǎo)BCR信號，促進免疫突觸的形成以及漿細胞分化。同時，Dock2-/-的漿細胞分化相對于WT漿細胞嚴(yán)重受損［25］。在B細胞特異性敲除Dock2的小鼠的血清IgG1和IgG2b水平比對照小鼠顯著降低，特異性IgG抗體的產(chǎn)生也嚴(yán)重受損［25］。因此，Dock2通過激活Rac調(diào)控B淋巴細胞的發(fā)育和活化。有趣的是，另外一個研究證明WT小鼠的邊緣區(qū)B（Marginal zone B，MZB）細胞是通過Dock2-pWASP-F-actin促進BCR微簇的持續(xù)生長［26］。此外，我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，Dock2-/-小鼠的MZB細胞數(shù)量相對于C57BL/6J小鼠顯著下降，這是由于Dock2的缺失導(dǎo)致CD21蛋白的下降，使得CD21和CD19介導(dǎo)的BCR信號下調(diào)以及B細胞早期活化的減少［26］。因此，Dock2對B淋巴細胞的免疫突觸形成、發(fā)育、活化至關(guān)重要。

3 Dock2調(diào)節(jié)NK細胞的細胞毒性、脫顆粒、IFN-γ產(chǎn)生和NKT細胞的發(fā)育

Dock2還調(diào)節(jié)NK細胞和NKT細胞的功能。NK細胞是先天免疫細胞，不僅在抗腫瘤、病毒感染時發(fā)揮作用，還能通過分泌細胞因子或趨化因子促進或抑制其他免疫細胞發(fā)揮功能，其過度活化或功能障礙可能與某些疾病的發(fā)病機制有關(guān)［27］。NK細胞表達的NKG2D（Natural killer group 2 member D）受體能夠識別內(nèi)源性主要組織相容性復(fù)合體（The major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類相關(guān)分子，誘導(dǎo)受體在界面處聚集，通過重塑肌動蛋白細胞骨架誘導(dǎo)突觸的形成，調(diào)節(jié)細胞溶解效應(yīng)分子（如穿孔素和顆粒酶）的分泌［28-30］。有研究發(fā)現(xiàn)，與WT小鼠相比，Dock2-/-小鼠NK細胞的細胞毒性和IFN-γ的分泌顯著減少［31］。雖然Dock2-/-NK細胞在體外可以與靶細胞結(jié)合，但不能有效殺傷白血病細胞，對MHC-I缺乏的骨髓細胞也無法起到作用。PI3K活性是NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性和突觸形成所必需的。研究發(fā)現(xiàn)，NKG2D的刺激誘導(dǎo)PIP3的積累，Dock2通過DHR-1域與PIP3結(jié)合，因此，Dock2可能是通過DHR-1域與PIP3的相互作用轉(zhuǎn)移到突觸上的，通過NKG2D介導(dǎo)Rac激活途徑調(diào)控NK細胞的細胞毒性功能和IFN-γ的分泌［31］。一例罕見IgM顯著升高的Dock2缺陷患者中CD4+T細胞，CD19+B，CD16/CD56+NK細胞減少［32］。此外，一項涉及5名DOCK2雙等位基因突變兒童的臨床研究表明，與健康對照組相比，這些兒童淋巴細胞減少，T、B、NK細胞反應(yīng)受損，其中NK細胞的脫顆粒、肌動蛋白極化和ERK信號通路存在缺陷［33］。簡而言之，Dock2調(diào)節(jié)NK細胞的細胞毒性、脫顆粒和IFN-γ的分泌。

NKT細胞在先天性和適應(yīng)性免疫之間起橋梁作用，并具有T細胞受體（TCR）和NK細胞譜系受體的表達［34］。與WT小鼠相比，Dock2-/-小鼠胸腺、脾臟和肝臟的NKT細胞數(shù)量明顯減少［35］。小鼠CD1d限制的Vα14 NKT細胞是淋巴細胞一個獨特的亞群，在腫瘤監(jiān)測和宿主防御病原體起著重要的作用［35］。用Vα14NKT配體刺激的Dock2-/-小鼠的NKT細胞幾乎沒有檢測到細胞因子的產(chǎn)生，并且Dock2缺陷的Vα14NKT細胞相對于對照細胞在早期發(fā)育受損［35］。DOCK2雙等位基因突變患兒外周血NKT細胞數(shù)量也明顯減少［33］。這些結(jié)果表明，Dock2可能影響T細胞前體向Vα14 NKT細胞的轉(zhuǎn)化發(fā)育和增生，但確切的機制目前還不清楚。

4 Dock2調(diào)控中性粒細胞遷移、ROS的產(chǎn)生和NETs的形成

中性粒細胞是在組織損傷或發(fā)生感染時參與炎癥反應(yīng)的主要白細胞群，受化學(xué)引誘物（如脂質(zhì)、N-甲酰化肽，補體，過敏毒素和趨化因子等）誘導(dǎo)而募集到炎癥部位參與先天性免疫應(yīng)答。中性粒細胞通過化學(xué)引誘物與七螺旋G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）結(jié)合在Rho家族調(diào)節(jié)下誘導(dǎo)趨化反應(yīng)和釋放活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等介質(zhì)來識別和吞噬微生物［36-37］。由于Rac是NADPH氧化酶的胞質(zhì)組分［38］，趨化劑誘導(dǎo)Dock2-/-中性粒細胞相比于WT中性粒細胞的Rac1/2表達下降，趨化能力和ROS的產(chǎn)生顯著下降，并且中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（Neutrophil extracellular traps，NETs）形成也受損［39］。NETs是以DNA骨架，起間鑲嵌具有殺菌和增加通透性功能的蛋白，以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)，活化的中性粒細胞能夠形成NETs來捕獲并消滅病原體，參與機體的抗菌作用［40］。趨化劑N-甲?；?甲硫?；?亮氨酰-苯丙氨酸（N-formyl methionyl-leucyl-phenylalanine，fMLP）可由大腸桿菌和金黃色葡萄球菌等細菌產(chǎn)生［41］，強烈刺激中性粒細胞的趨化反應(yīng)［42-43］。研究表明，顯微鏡分析觀察到在第30 s通過fMLP誘導(dǎo)B6和Dock2-/-中性粒細胞，B6中性粒細胞在30 s時表現(xiàn)出局部的F-actin積累，而Dock2-/-中性粒細胞幾乎沒有，雖然在第60 s后部分恢復(fù)［44］。與此結(jié)果一致的是，大多數(shù)處于趨化狀態(tài)的Dock2-/-中性粒細胞表現(xiàn)出異常的形態(tài)，F(xiàn)-actin的分布范圍較為狹窄，說明F-actin的積累需要Dock2的激活。體內(nèi)實驗也表明Dock2-/-小鼠在檸檬酸桿菌感染期間，其中性粒細胞從結(jié)腸粘膜下層向固有層的遷移存在缺陷［44］。在DOCK2剪切位點突變（c.2704-2A＞A）的患者中也發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在細胞骨架重排和形狀改變方面存在缺陷，F(xiàn)-actin聚合減少，而這都是中性粒細胞極化和趨化所必需的。因此，Dock2對中性粒細胞的遷移、ROS產(chǎn)生以及NETs形成起到了十分重要的作用。

5 Dock2調(diào)控pDCs細胞的抗病毒功能

根據(jù)樹突狀細胞的形態(tài)、細胞表面標(biāo)志物及其功能，將其分為髓系樹突狀細胞（Myeloid dendritic cells，mDCs）和漿細胞樣樹突狀細胞（Plasmacytoid dendritic cells，pDCs）［45］。mDCs主要作為抗原呈遞細胞，向T細胞呈遞抗原，而pDCs主要產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（Type I interferons，IFNs），對宿主防御病毒感染至關(guān)重要［46-47］。雖然Dock2并不直接影響pDCs的發(fā)育，但Dock2的缺失減弱了化學(xué)刺激誘導(dǎo)的Rac激活和pDCs的遷移反應(yīng)［48］。相比之下，Dock2-/-mDCs在Rac激活和遷移方面沒有缺陷，這可能是由于Dock1和Dock5在細胞中功能性的補償［48］。研究表明，與WT小鼠的pDCs相比，Dock2-/-pDCs中Ⅰ型IFNs顯著減少［33，49］。雖然Dock2不影響TLRs的募集，但它調(diào)節(jié)了pDCs中TLR7和TLR9的激活，進而導(dǎo)致Ⅰ型IFNs的減少［49-50］。當(dāng)RNA和DNA分別識別TLR7和TLR9后，pDCs不僅產(chǎn)生炎性細胞因子，還產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素［51］。因此，通過Dock2激活Rac途徑與TLR識別微生物結(jié)構(gòu)途徑協(xié)同誘導(dǎo)pDCs產(chǎn)生IFN-α［51］。雖然目前還不清楚核酸配體如何激活Rac的確切機制，但是Dock2可能參與了pDCs中Ⅰ型IFNs的產(chǎn)生，從而增強其抗病毒功能。

6 Dock2抑制劑

雖然免疫反應(yīng)對保護自身機體至關(guān)重要，但它們也會損傷組織［52］。某些組織和器官，包括眼睛、大腦、懷孕的子宮等，其存在著局部抑制免疫反應(yīng)的特殊微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)Dock2介導(dǎo)的Rac激活和白細胞遷移被膽固醇硫酸鹽（Cholesterol sulfate，CS）有效抑制，CS是一種天然存在的化合物，以相對較高的濃度存在于屏障組織的上皮層中［53］。CS能夠通過和Dock2的結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制其GEF活性，研究表明含CS的眼藥水可以有效抑制紫外線和抗原誘導(dǎo)的眼部表面炎癥［53］。此外，發(fā)現(xiàn)Dock2-/-小鼠有顯著心肌組織學(xué)病變、移植排斥、T細胞活化和遷移的減少［54］?；罨馨图毎慕M織浸潤是移植排斥和器官特異性自身免疫性疾病的標(biāo)志［55］。

當(dāng)用小分子抑制劑4-［3′-（2″-氯苯基）-2′-丙烯-1′-亞烷基］-1-苯基-3，5-吡唑烷二酮（4-［3′-（2″-chlorophenyl）-2′-propen-1′-ylidene］-1-phenyl-3，5-pyrazolidinedione，CPYPP）處理淋巴細胞時，趨化因子受體和抗原受體介導(dǎo)的Rac激活均被阻斷，導(dǎo)致趨化反應(yīng)和T、B細胞活化顯著降低［55］。因此抑制Dock2可能會提高移植成功率，Dock2可能是控制器官移植中移植物反應(yīng)等免疫相關(guān)疾病的合適分子靶點［55］。隨著對Dock2抑制劑的研究不斷深入，CPYPP被用作藥物時存在很大的問題，由于CPYPP能與DockA亞家族的DHR-2結(jié)合，不是特異性作用于Dock2，而且這種交叉反應(yīng)可能會引起不良反應(yīng)，如成肌細胞融合和骨形成，所以研究方向開始轉(zhuǎn)向中型和大分子的抑制劑，如多肽DCpep-3以及DCpep-4肽，它們具有更高的效價和特異性。在人B淋巴細胞遷移實驗中，這些肽對人B淋巴細胞Dock2與Rac1的結(jié)合有抑制作用，并且在無細胞實驗表明這些肽對Dock2有選擇性抑制活性［56］。由于機體對大分子吸收存在一定的阻礙，研究發(fā)現(xiàn)Dock2選擇性抑制肽與細胞穿透肽（Cell-penetrating peptide，CPP）結(jié)合可以改善細胞遷移實驗中的抑制活性，其中PB1-F2片段5（PB1-F2 fragment 5，PF5）和寡聚精氨酸（Oligoarginine）與CPP共軛結(jié)合在較低的全身毒性、較高特異性定位和細胞攝取上效果最好［57］。

對Dock2抑制的研究已在各種體外試驗中進行，但在體內(nèi)的應(yīng)用還未十分明確，已有研究證明在心血管外科上對移植物靜脈中敲低Dock2表達與對照相比顯著減少了新內(nèi)膜的形成［58］。此外，Dock2沉默處理還改善了手術(shù)后的血流動力，因此Dock2的沉默能夠抑制在心血管外科上移植血管所致的新生內(nèi)膜增生［58］，盡管如此，Dock2抑制劑真正在體內(nèi)應(yīng)用仍然存在未知性，它們很可能被廣泛分布的血管壁吸收，從而導(dǎo)致在局部組織中有效濃度不足，并且對其正式臨床使用的安全性仍然存在一定的質(zhì)疑。從長遠來看，Dock2抑制劑有可能有助于改善同種異體移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病等治療。

7 展望

Dock2與Dock1、Dock2、Dock5同屬于Dock-A亞家族，是一種非典型的GEF。對Dock2的結(jié)構(gòu)分析能夠靶向阻斷其與其他分子的結(jié)合，有助于進一步增加通過調(diào)節(jié)Dock2來進行臨床治療的理論依據(jù)。

目前研究顯示Dock2基本是通過調(diào)節(jié)Rac來發(fā)揮作用，但是它卻在不同免疫細胞中影響不同的功能。Dock2缺陷導(dǎo)致淋巴結(jié)和脾臟中的T細胞數(shù)目和比例的減少，影響T細胞發(fā)育過程中的陽性和陰性選擇。Dock2調(diào)控B淋巴細胞發(fā)育、活化，影響漿細胞的分化和特異性IgG抗體的產(chǎn)生。除此以外，Dock2影響NK細胞的細胞殺傷功能和脫顆粒作用，調(diào)控中性粒細胞的遷移、ROS的產(chǎn)生和NETs的形成等，揭示了Dock2對各種免疫細胞的重要作用，幾乎影響著免疫細胞發(fā)揮生物學(xué)功能的整個過程，并且已經(jīng)證明在各種炎癥性疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，包括過敏性疾病、HIV感染和炎癥性腸病等［44，51，59］。此外，在結(jié)直腸癌中高表達的Dock2是其新型預(yù)后標(biāo)志之一，提示Dock2可能是治療結(jié)直腸癌的新靶點［60-61］?？偟膩碚f，雖然Dock2對各種免疫細胞的功能調(diào)節(jié)不盡相同，在參與先天性免疫和適應(yīng)性免疫過程的具體機制也仍不清楚，但是對免疫細胞發(fā)揮正常的功能產(chǎn)生極大的影響。Dock2缺陷的患者細胞表現(xiàn)出多種缺陷，包括T細胞和B細胞的趨化反應(yīng)、NK細胞的脫顆粒、中性粒細胞產(chǎn)生ROS和外周血單核細胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素［62］。通過對Dock2缺陷患者的鑒定也顯示Dock2在人類免疫細胞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？傊?，Dock2對于調(diào)節(jié)免疫細胞從而影響疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，未來對Dock2功能的研究將有助于這些疾病的治療。

此外，現(xiàn)有一些Dock2的抑制劑，如多肽DCpep-3以及DCpep-4已被證明可以用于抑制淋巴細胞的遷移和激活。為了更好的達到效果和提高Dock2抑制劑的可行性，研究證明了Dock2抑制劑和CPP-共軛分子的結(jié)合有利于基于Dock2選擇性抑制的新型抗炎藥物的開發(fā)。雖然CPP已用于各種體外試驗，但報道的與CPP-共軛分子結(jié)合的藥物在臨床上例子卻很少。直接在人體內(nèi)使用CPP仍然具有挑戰(zhàn)性［63-64］。為了成功使Dock2選擇性抑制劑用于臨床，需要持續(xù)的進行臨床前的研究。因此，未來去尋找更加安全和更高效率的靶向Dock2的抑制劑的研究非常重要。

綜上所述，本文總結(jié)了Dock2對各種免疫細胞功能影響的最新進展，這對研究與Dock2相關(guān)的免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展機制及診斷、治療等具有重要意義。Dock2在各種免疫細胞的生理性的功能至關(guān)重要，因此對免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和免疫功能調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。然而，目前對Dock2的作用及機制還有許多尚未明確的地方，值得進一步深入研究。