先天性心臟病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

張偉，鄭作兵，胡恭華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生，江西贛州341000；2.南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江西南昌330031；3.贛南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與健康管理學(xué)院；4.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西贛州341000）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），簡稱先心病，是心血管在胚胎發(fā)育過程中受環(huán)境和遺傳等多種因素影響而導(dǎo)致局部結(jié)構(gòu)異?；虺錾髴?yīng)閉合的通道未閉合等，從而引起心臟、血管功能異常［1］?！吨袊錾毕輫覉?bào)告（2012）》報(bào)告顯示，中國CHD總患病率為4.1‰，每1 000名活產(chǎn)嬰兒中有4～50名患有CHD，且近年來圍產(chǎn)兒出生缺陷監(jiān)測顯示CHD發(fā)生率呈逐年上升的趨勢［2-3］。本文根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式——生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式探討CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，從多角度認(rèn)識CHD病因，并預(yù)防其發(fā)生。

1 發(fā)病因素

CHD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今為止，仍未完全闡明，當(dāng)前認(rèn)為CHD的發(fā)病機(jī)制是由于在胚胎期發(fā)育出現(xiàn)差錯(cuò)所致，其類型包括：①不發(fā)育；②發(fā)育不全；③發(fā)育異常；④錯(cuò)位；⑤融合不良；⑥融合異常；⑦吸收不足；⑧吸收過度；⑨開放部位持續(xù)未閉；⑩異常閉鎖［4-5］。遺傳、環(huán)境（病毒感染、環(huán)境污染和放射因素等）及多基因遺傳因素（遺傳因素與環(huán)境因素共作用）均可導(dǎo)致CHD發(fā)生?，F(xiàn)已確定NKX2-5、GA-TA4、TBX5、FOG2、TFAP2B、TFAP2B等基因與心臟發(fā)育及形成相關(guān)，這些基因在種系間具有高度保守，其中單個(gè)或多個(gè)基因的突變及異常表達(dá)，均可導(dǎo)致心臟畸形發(fā)生［6-7］。

2 生物因素

2.1 吸煙孕期吸煙（或被動(dòng)吸煙）與多種先天性異常有關(guān)。煙草中的一氧化碳和尼古丁與母親體內(nèi)血紅蛋白結(jié)合，阻礙胎盤中氧的轉(zhuǎn)移，并限制子宮和胎盤血液供應(yīng)，致使子代心血管發(fā)育異常。PATRICK M等［8］研究顯示，妊娠早期（孕期前3個(gè)月）吸煙的母親其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加（OR：1.16；95%CI：1.08～1.24），并且吸煙量與子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，當(dāng)孕婦每天吸煙量由1～10支上升到每天吸煙11～20支，其后代患CHD風(fēng)險(xiǎn)OR從1.12（95%CI：1.03～1.21）增加到1.21（95%CI：1.06～1.38），每天吸煙超過20支孕婦其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)為1.57（95%CI：1.02～2.40）；此外，吸煙量與年齡存在交互作用，35歲以上吸煙母親的子代CHD患病率比年輕吸煙母親的子代高出27%。而孕期母親被動(dòng)吸煙也會(huì)增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)（OR：2.90；95%CI：1.51～2.59）［9］。不僅母親孕 期吸煙（或被動(dòng)吸煙）會(huì)使子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加，對于有10年以上吸煙史父親，其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加（OR：1.17；95%CI：1.01～1.36）［10］。

2.2 感冒母體發(fā)熱性疾病對胎兒的影響尚未完全清楚，但有證據(jù)表明母親患發(fā)熱性疾病會(huì)使子代發(fā)生身體結(jié)構(gòu)畸形風(fēng)險(xiǎn)增加。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠早期母親上呼吸道感染/流行性感冒可使子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加［11-12］。妊娠早期感冒發(fā)熱會(huì)使子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3倍，而在感冒發(fā)熱時(shí)使用退燒藥或服用維生素補(bǔ)充劑可能減少子代CHD發(fā)生，尚未發(fā)現(xiàn)感冒發(fā)熱與CHD之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系［13-14］。孕期第二至第三個(gè)月母親患流行性感冒增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)，尤其是間隔缺損和冠狀動(dòng)脈干缺損，而使用治療流感的藥物（含中藥）可能會(huì)降低這一風(fēng)險(xiǎn)［15］。但目前母親感冒時(shí)使用相關(guān)藥物治療降低子代CHD風(fēng)險(xiǎn)這一問題，仍有待確證。

2.3 飲食與身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）孕期母親飲食是一項(xiàng)非常重要的干預(yù)項(xiàng)目，飲食結(jié)構(gòu)異?？赡軙?huì)增加子代CHD患病風(fēng)險(xiǎn)。與膳食中有乳制品及蛋肉魚蝦等優(yōu)質(zhì)蛋白的母親相比，飲食結(jié)構(gòu)為素食模式的母親，其子代CHD患病風(fēng)險(xiǎn)增加，另外，孕前和孕期的葉酸、維生素及微量元素（OR：0.32；95%CI：0.16～0.64）的補(bǔ)充是CHD的保護(hù)性因素［14-16］。孕期飲食中或母體缺乏維生素B12和維生素D是子代患CHD的危險(xiǎn)因素，其中母體缺乏維生素B12還與母親受教育程度存在交互作用，而母體維生素E缺乏可能與子代CHD發(fā)病無關(guān)［17-20］。硒是抗氧化酶活性發(fā)揮作用所必需的元素，膳食中攝入不足易導(dǎo)致母體硒缺乏，而母親孕期 體內(nèi)高 水 平硒含 量（OR：0.25；95%CI：0.08～0.77）將降低子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)，此外，母親孕期體內(nèi)銅濃度過高將增加子代CHD風(fēng)險(xiǎn)［21-22］。BMI與飲食密切相關(guān)。對于孕前超重、中度肥胖和重度肥胖母親，其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)分別為1.16（95%CI：1.05～1.29）、1.15（95%CI：1.00～1.32）和1.31（95%CI：1.11～1.56），當(dāng)母親孕前BMI≥25.0 kg·m-2時(shí)，增加子代患法洛四聯(lián)癥、完全性肺靜脈異位回流、左心發(fā)育不良綜合征、肺動(dòng)脈瓣狹窄和房間隔缺損這五種類型CHD的風(fēng)險(xiǎn)［23-24］。

2.4 感染和藥物使用孕期病毒感染是子代心血管畸形的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25］，病毒可通過母體血液循環(huán)到達(dá)胚胎，若孕期無病毒感染，子代因病毒導(dǎo)致畸形的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零；此外，子代是否發(fā)生心血管畸形還與母體病毒載量、病毒性質(zhì)、胚胎發(fā)育階段以及年齡等因素有關(guān)。研究顯示，母親子宮內(nèi)感染柯薩奇病毒乙型后可能導(dǎo)致新生兒患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加［26］。母親TORCH感染（弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒感染），特別是抗人巨細(xì)胞（CMV）病毒感染，母體CMV IgM抗體陽性與子代CHD密切相關(guān)［27］。垂直傳播是艾滋病的傳播方式之一，當(dāng)母體宮內(nèi)感染HIV時(shí)，增加胎兒患擴(kuò)張型心肌病風(fēng)險(xiǎn)［28］。母親感染乙肝病毒（或攜帶者）也是子代CHD的危險(xiǎn)因素［29］。當(dāng)孕婦感染疾病時(shí)，切莫擅自用藥。相關(guān)研究表明，母親孕早期服用感冒藥、抗生素類藥物、阿司匹林、四環(huán)素類藥物、避孕藥、水楊酸類藥物和抗真菌藥等均會(huì)增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)［30-31］。

2.5 慢性病慢性疾病不但對患者自身有長期的影響，就患慢性病的孕婦而言，還與其子代是否可能患CHD相關(guān)。研究表明，孕早期母親血糖控制不佳與子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且血糖控制良好患者的子代CHD發(fā)病率仍很高［32］。孕前母親患糖尿病增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)（OR：3.8；95%CI：3.0～4.9），而采取孕前保健行為和措施可降低子代CHD發(fā)病率［33］。對于血脂輕度異常的母親，其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)仍增加［34］。孕前患慢性高血壓、Ⅰ型糖尿病、癲癇、驚恐障礙、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速母親均與子代相關(guān)類型CHD有關(guān)，而適當(dāng)治療這些疾病可能有助于預(yù)防子代CHD發(fā)生［35］。

2.6 遺傳只有10%～15%的CHD可以用基因缺陷和染色體異常來解釋［11］。而幾乎所有類型的心臟畸形都有家族病例報(bào)道［36］。心臟生長發(fā)育有關(guān)的基因調(diào)控心臟生長發(fā)育的各個(gè)階段，子代CHD基因來源于擁有發(fā)生CHD相關(guān)異?；虻母赣H和（或）母親，或來源于親本相關(guān)基因的突變等，通過垂直傳遞給子代，從而影響子代心臟生長發(fā)育，如轉(zhuǎn)化生長因子β1基因和ISL1常見變異rs1017［37-38］等。與母體代謝相關(guān)基因雖然并不直接參與子代心臟的生長發(fā)育過程，但可通過影響孕婦體內(nèi)與子代心臟生長發(fā)育有關(guān)的物質(zhì)代謝，間接影響子代心臟的生長發(fā)育；同時(shí)一些與環(huán)境相互作用的代謝相關(guān)基因，會(huì)增強(qiáng)孕婦在某些暴露下的危險(xiǎn)性，從而增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)，如亞甲基四氫葉酸還原酶多態(tài)性和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因的多態(tài)性等［39-40］。

2.7 其他因素除上述常見因素外，孕早期非季節(jié)性高溫持續(xù)時(shí)間長與子代患室間隔缺損和間隔缺損風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［41］。妊娠中期母體血糖高可能會(huì)增加子代患法洛四聯(lián)癥風(fēng)險(xiǎn)［42］。圍產(chǎn)期母親睡眠不足可能是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)進(jìn)行日間小憩，在一定程度上可能降低子代CHD的風(fēng)險(xiǎn)［43］。產(chǎn)次（≥2次）和有異常生育史者均可增加其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)［44］。飲酒問題比較敏感，在對產(chǎn)婦進(jìn)行調(diào)查時(shí)可能會(huì)存在對其劑量有所隱瞞的情況，從而降低了母親飲酒和子代患CHD的關(guān)聯(lián)性；孕婦產(chǎn)前輕度或中度酒精暴露對子代畸形有不利影響，且母親酗酒會(huì)增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)，故而建議孕婦按孕期保健指南戒酒［45］。

3 心理因素

孕期重大負(fù)性生活事件是指孕期突然遭到強(qiáng)烈刺激或慢性長期刺激引起的精神緊張和內(nèi)心矛盾而使人壓抑、沮喪、悲傷的事件，尤其是孕早期重大負(fù)性生活事件暴露和急性負(fù)性心理社會(huì)應(yīng)激可能對子代CHD的發(fā)病影響更大［46-47］。孕早期母親心理壓力是子代CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且兩者之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系［12］。孕婦經(jīng)歷負(fù)性生活事件數(shù)與D型大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位和法洛四聯(lián)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且壓力可導(dǎo)致母親出現(xiàn)消極行為，這種行為可能會(huì)增加危險(xiǎn)暴露，如吸煙、飲酒或營養(yǎng)攝入減少等，從而進(jìn)一步增強(qiáng)負(fù)性生活事件對子代患CHD的風(fēng)險(xiǎn)［48］。

4 社會(huì)因素

4.1 年齡和社會(huì)地位年齡低是子代CHD的保護(hù)因素，當(dāng)母親年齡＜25歲時(shí)，其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)為0.73（95%CI：0.59～0.90），而父母親年齡越大，由遺傳異常導(dǎo)致子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)越高［29-30，49-50］。母親年齡與一些出生缺陷存在“U”型關(guān)聯(lián)，其中19歲及以下孕婦其子代患左側(cè)梗阻性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加［51］。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位通常由教育成就、家庭收入和職業(yè)決定。父母文化程度與子代患CHD存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，文化程度高可能是子代CHD的保護(hù)因素，在文化程度低的母親中，其孕期維生素B攝入也較低［9-10，12，18］。母 親 受 教 育 程 度（RR：1.11；95%CI：1.03～1.21）、家 庭 收 入（RR：1.05；95%CI：1.01～1.09）和母親職業(yè)（RR：1.51；95%CI：1.02～2.24）與子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。貧困地區(qū)、社會(huì)地位低的人群中其子代CHD發(fā)病率較高，個(gè)人和家庭層面狀況可能也與子代患CHD相關(guān)［52-53］。

4.2 職業(yè)暴露和社會(huì)環(huán)境由于職業(yè)環(huán)境因素導(dǎo)致的某些化學(xué)物質(zhì)暴露，其可能存在生殖毒性，從而對胎兒心臟發(fā)育造成不良影響。父親對鄰苯二甲酸鹽的職業(yè)暴露可能會(huì)造成子代膜周部室間隔缺損，多氯化合物暴露可能造成子代房、室間隔缺損，烷基酚類化合物暴露可能造成主動(dòng)脈縮窄［54］。研究顯示，暴露于有機(jī)溶劑和噪聲下的母親，其子代CHD風(fēng)險(xiǎn)增加，而重金屬、高溫和其他極端環(huán)境的接觸史與子代CHD無關(guān)［55］。新裝修的房屋是一個(gè)有害的室內(nèi)環(huán)境污染源，當(dāng)母親孕期或孕早期暴露其中時(shí)，可能會(huì)增加子代冠狀動(dòng)脈干缺損風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)油漆接觸也會(huì)增加子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)［29，56］。一項(xiàng)通過檢測環(huán)境PM2.5暴露以及根據(jù)住宅與高交通密度道路之間的距離來評估母親PM2.5暴露的研究顯示，母親PM2.5暴露與子代室間隔膜缺損、卵圓孔未閉和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉相關(guān)［1，57］。此外，當(dāng)母親居住在石油和天然氣井場附近時(shí)，其子代患CHD風(fēng)險(xiǎn)較高，這種關(guān)聯(lián)在農(nóng)村地區(qū)更為顯著［58］。

綜上所述，CHD與環(huán)境和遺傳之間關(guān)系復(fù)雜，不能只從單一因素進(jìn)行預(yù)防。目前，針對CHD的預(yù)防措施主要包括：父母親在備孕階段和孕期戒煙、戒酒；孕婦應(yīng)遵守膳食指南，健康膳食，充足睡眠，合理補(bǔ)充葉酸等，并進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)以增強(qiáng)自身免疫力，避免感染；減少孕期負(fù)性事件，一旦產(chǎn)生心理問題，應(yīng)及時(shí)咨詢心理醫(yī)生；感冒或感染時(shí)，應(yīng)在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下，服用藥物，不可擅自用藥；有慢性病史的孕產(chǎn)婦或有妊娠并發(fā)癥孕婦，應(yīng)做到盡量控制身體各項(xiàng)指標(biāo)，并進(jìn)行必要的產(chǎn)前檢查；出門時(shí)關(guān)注天氣污染狀況，做好防護(hù)；父母親在備孕階段和孕期，還應(yīng)盡量避免環(huán)境有害物質(zhì)暴露和職業(yè)有害物質(zhì)接觸，如有職業(yè)性有害因素暴露時(shí)，應(yīng)做好防護(hù)措施或調(diào)離工作崗位。