腸道微生態(tài)在原發(fā)性硬化性膽管炎進展中的作用及治療策略

沈波 陸倫根

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種罕見的、以肝內(nèi)外膽管受損為主要特征的原發(fā)疾病[1]，易導致膽管炎癥和肝纖維化的發(fā)生。該類患者往往會合并堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高等血清學變化[1]。特別值得注意的是，70%的PSC患者伴有炎癥性腸病(IBD)[2-3]。甚至在已接受肝移植的PSC患者中，仍有25%的患者會發(fā)生與IBD密切相關的PSC復發(fā)[4]。鑒于PSC與IBD間的緊密聯(lián)系，提示腸道微生態(tài)在PSC進展過程中可能起重要作用。

目前的理論認為，腸道微生態(tài)在PSC的作用主要分為三個方面：PSC患者的腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂； PSC患者的腸道通透性增加，有利于腸道菌群及代謝產(chǎn)物進入肝臟；腸道菌群及相關分子刺激肝臟免疫激活，促進膽管炎癥和肝纖維化的發(fā)生。我們將從以下三個方面介紹腸道微生態(tài)導致PSC的機制和可能的治療策略。

一、PSC患者腸道微生態(tài)變化

相對正常人而言，PSC患者腸道菌群的α-多樣性(群落內(nèi)的物種多樣性)和β-多樣性(群落分化的程度)均出現(xiàn)明顯下降[5-7]。除了多樣性改變，PSC患者腸道菌群某些菌群豐富度也會產(chǎn)生相應變化。特別是韋榮球菌(Veillonella)、腸球菌(Enterococcus)和鏈球菌(Streptococcus)，其豐度顯著升高。以上三種細菌均是有害菌，有研究表明，韋榮球菌可以通過腸道淋巴細胞進入肝臟。而腸球菌則是一種對萬古霉素敏感的細菌，它可以通過分泌金屬蛋白酶分解上皮鈣黏蛋白破壞腸屏障[8]。

PSC伴有IBD(PSC-IBD)和不伴有IBD的PSC患者腸道菌群是否有差異目前仍有爭議。有研究認為PSC與PSC-IBD間的菌群多樣性并不存在顯著差異，PSC患者菌群的改變與IBD的發(fā)生無關[6, 9]。但這些結(jié)論都建立在患者的糞便主要收集于IBD的緩解期，存在一定局限性。Bajer等[10]發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD比PSC患者的菌群β-多樣性下降更為明顯。

二、腸道通透性的改變及菌群移位

腸道屏障是抵御腸道菌群進入肝臟的重要屏障，其主要有兩部分組成：抗菌黏液層和腸上皮細胞間的緊密連接。一旦腸黏膜受損，細菌和相關代謝產(chǎn)物可以通過被破壞的腸黏膜屏障進入門靜脈循環(huán)和肝臟[11]。已經(jīng)有研究表明，當IBD處于靜止狀態(tài)時，腸道黏膜通透性上升，但通透性的程度與IBD的炎癥程度并不相關。但是隨著IBD患者接受治療后，腸道黏膜通透性出現(xiàn)下降[12]。

考慮到PSC中有70%的患者會并發(fā)IBD，PSC-IBD患者腸道黏膜通透性的改變也是腸道微生態(tài)能夠在PSC中起作用的重要條件。但研究表明，伴有IBD的PSC患者腸道黏膜通透性并未明顯升高。對于PSC-IBD患者，IBD活動的嚴重程度與PSC病情也無相關性[13-15]。這與腸道黏膜通透性升高促進PSC進展相矛盾。但與此相反的是，在PSC患者接受肝移植后，結(jié)腸切除手術可以顯著降低PSC復發(fā)的風險，提示了腸道屏障在其中的作用。因此，PSC-IBD腸道黏膜通透性具體的改變?nèi)杂写芯俊?/p>

三、腸道微生態(tài)改變引起的肝臟及膽管炎癥

腸道微生態(tài)調(diào)控PSC引起肝臟及膽管炎癥的細胞，主要包括巨噬細胞和膽管細胞。特別是膽管細胞，其調(diào)控的免疫反應一直是PSC研究的熱點。巨噬細胞和膽管細胞通過分泌細胞因子，促進膽管重塑和纖維化[16]。有研究表明，來源于PSC患者的原代膽管細胞會產(chǎn)生更多的免疫反應[16]。除此之外，Th17細胞在PSC中的作用也值得關注。Nakamoto等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受PSC患者糞菌移植的PSC-IBD模型小鼠，其炎癥和纖維化相關基因表達上升，Th17細胞在肝臟和腸道中的比例也明顯上升。Katt等研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，PSC患者膽汁中分離的細菌相對于正常人和原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者，可刺激外周血單核細胞(PBMC)分化出更多的Th1和Th17細胞，并進一步介導免疫反應[3]。

除了肝臟中巨噬細胞和膽管細胞調(diào)控的免疫反應，腸道來源的T細胞進入肝臟介導免疫反應也是重要的途徑。在PSC中，肝臟會異常表達本身局限于腸道的內(nèi)皮細胞粘附因子(如MAD-CAM-1、VAP-1)，這些粘附因子有助于白細胞通過肝竇內(nèi)皮細胞促進炎癥反應[18]。與這一研究類似，Adam等[19]研究表明，趨化因子受體在正常情況下聚集于腸道。但在PSC中，它會異常表達于肝臟，并通過腸肝循環(huán)誘導腸道淋巴細胞聚集于肝臟，促進炎癥。PSC患者腸道淋巴細胞高于健康對照組。

腸道微生態(tài)除了通過肝臟和腸道的免疫細胞調(diào)控肝臟及膽管炎癥，還會通過腸肝的膽汁酸循環(huán)調(diào)控炎癥。正常情況下，肝臟會分泌初級膽汁酸，并通過膽管分泌至腸道。而腸道菌群可以將初級膽汁酸修飾為次級膽汁酸，通過FXR和TGR5介導的途徑被重吸收進入肝臟。該過程促進抗菌肽的分泌和成纖維化細胞生長因子的產(chǎn)生。但在PSC腸道微生態(tài)紊亂的情況下，膽汁酸循環(huán)的平衡受到破壞并進一步導致多種炎癥信號通路的激活，成為腸道微生態(tài)介導肝臟及膽管炎的重要方式之一[20]。

四、針對PSC患者腸道微生態(tài)紊亂的治療策略

目前沒有任何一款藥物被證明可以延長PSC患者的無移植存活期。盡管親水性膽汁酸熊去氧膽酸(UDCA)被廣泛用于治療PSC，但是對于UDCA能否顯著延長PSC患者的中位生存率仍然存在爭議[1]。針對PSC患者腸道微生態(tài)的藥物則可能是另一種有效的治療方式。目前針對腸道微生態(tài)的藥物及治療方式主要分為三種：抗生素、糞菌移植和益生菌。盡管這三種針對腸道微生態(tài)的機制并不明確，但主要都是通過改善PSC患者腸道微生態(tài)的紊亂，并減少腸道致病菌豐度進而影響PSC的進展。

抗生素的治療主要包括萬古霉素和甲硝唑。萬古霉素可以降低PSC患者ALP 40%以上，高劑量的甲硝唑可以達到類似效果[1]。但這些研究都建立在小樣本病例基礎上，同時也只是把ALP水平降低作為主要臨床終點，對于肝臟組織學的改變并未進行研究?？紤]到抗生素的不良反應，對其臨床應用持謹慎態(tài)度。

除了抗生素，糞菌移植也是重要的降低致病菌和提高益生菌豐度的手段。在6例接受糞菌移植的PSC患者中，有50%的患者腸道菌群分布度發(fā)生改變，并伴隨ALP水平的降低。但同樣存在著樣本量過小和主要臨床終點設置的問題。而對于益生菌，目前的研究認為益生菌并不能對PSC患者的血清學指標起到任何改善作用[1]。

腸道微生態(tài)調(diào)控PSC的研究仍然存在問題。首先，PSC患者腸道菌群的紊亂是否與PSC進展存在因果關系，是否因腸道菌群紊亂導致PSC的進展仍然存在爭議；其次，目前絕大多數(shù)關于PSC患者腸道微生態(tài)的研究都會把正常人微生態(tài)作為對照，這樣就難以區(qū)分PSC腸道菌群的紊亂是否獨立于伴發(fā)的IBD引起的腸道微生態(tài)改變；腸道通透性增加經(jīng)常被認為是致病途徑中的一個關鍵環(huán)節(jié)，但目前的研究尚未證實。

目前認為，PSC患者腸道微生態(tài)的紊亂會導致腸道致病菌豐度升高，而相應的腸道黏膜屏障通透性改變又使得致病菌和代謝產(chǎn)物能進入肝臟，誘導巨噬細胞、膽管細胞和腸道來源的T細胞分泌炎癥因子，激活肝臟免疫細胞，促進肝臟、膽管炎癥和肝纖維化的進展。同時，腸道微生態(tài)紊亂也會導致正常的腸肝間膽汁酸循環(huán)破壞，并進一步導致肝臟炎癥因子分泌，共同促進肝臟及膽管炎癥。而針對該機制的治療主要包括抗生素、糞菌移植和益生菌，但這些治療方式只是在小樣本量研究中進行，缺乏肝臟組織學改變的有力證據(jù)，需要更多的臨床研究予以證實。