免疫檢查點抑制劑在肝移植降級治療中的應用

賀希 張達利 劉鴻凌

局部治療是超米蘭標準肝細胞癌(HCC)患者的常用降級方案。索拉非尼曾在肝移植(LTx)患者輔助治療中應用，但效果欠佳[1]。免疫檢查點抑制劑(ICIs)顯示出較好療效[2]。在Checkmate-459的3期臨床試驗中，用Nivolumab治療獲得4%完全緩解和12%部分緩解。在3期KEYNOTE-240試驗中，用Pembrolizumab治療可獲得2.2%完全緩解和16.2%的部分緩解[2-3]。這些方法可能使腫瘤負荷超米蘭標準的患者降為米蘭標準。

Schwacha-Eipper等[4]報道1例酒精性肝硬化患者，超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝占位，MRI顯示Ⅵ段可見一個6.4 cm 結節(jié)。2015年3月進行腹腔鏡切除術，組織學顯示HCC pT3NxV0L1R0分化差。術后兩個月，腹部MRI可見復發(fā)病灶。使用索拉非尼治療14個月后因腫瘤進展停用，隨后改用瑞戈非尼，因嚴重皮膚病變停藥。2017年6月開始使用Nivolumab治療。9個月后腹部CT顯示Ⅷ段病變消失，并進行CT引導下微波消融，患者進入肝移植(LTx)等待隊列。Nivolumab治療持續(xù)34個周期。由于擔心其潛在排斥反應，在移植前，將Nivolumab停用6周以上。2019年1月患者接受LTx，術程順利。組織學顯示，在Ⅳb/V段存在單灶低分化的4.2 cm HCC。1年后，患者狀況良好，無腫瘤復發(fā)或排斥反應發(fā)生。Nordness等[5]報道了1例丙型肝炎肝硬化相關的HCC患者，2016年11月發(fā)現(xiàn)肝占位，AFP升高，次年1月行腹腔鏡下肝癌切除，病理提示直徑5.5 cm，中分化HCC伴淋巴管浸潤。2月新發(fā)多處病灶，3月進行Y90 TACE治療，7月開始使用Nivolumab，10月AFP 2 500 ng/mL。繼續(xù)使用Nivolumab聯(lián)合TACE治療。2018年3月AFP降至正常，腫瘤無明顯活性，符合米蘭標準。2019年1月接受尸肝移植，當時Nivolumab已使用近2年，停8 d后進行手術。供肝質量良好，手術順利。術后常規(guī)使用免疫抑制劑。3 d時轉氨酶無明顯下降，超聲檢查供肝動脈、門靜脈和肝靜脈血流無異常。第5天肝生化指標、血肌酐和INR異常升高，轉入ICU，第6天行呼吸支持和CRRT，并經頸靜脈肝穿。病理提示急性肝壞死伴門靜脈嚴重淋巴細胞浸潤。使用PD-1抑制劑的肝炎患者尸檢標本中觀察到了類似結果。供肝術前肝活檢的PD‐L1染色為陰性，而術后病理顯示門脈和小葉中的大多數(shù)炎性細胞(包括淋巴細胞和巨噬細胞/庫普弗細胞)均表達PD- L1，患者于第10天治療無效死亡。

上述兩例使用ICIs的LTx后患者預后各異，目前關于ICIs治療的HCC患者中，器官移植的安全性尚不清楚[2,6]，需重點關注以下問題：

一、移植術后ICIs相關急性排斥反應(ACR)

已有許多LTx術后HCC復發(fā)患者接受Nivolumab并出現(xiàn)嚴重自身免疫損傷的報道，許多是致命的[7-8]。系統(tǒng)檢索PubMed顯示，29例實體器官移植后接受ICIs的病例， 13例(45%)描述了移植物丟失或ACR，11例LTx患者中有4例(36%)發(fā)生移植物丟失，腎移植后13例中有7例(54%)發(fā)生移植物丟失[9-14]。關于移植物功能喪失，11例肝移植中有3例(37%)，14例腎移植中有7例(50%)，3例心臟移植中有1例(33%)。當然也有結果良好的病例[10-16]。通過WHO數(shù)據庫VigiBase檢索到18例不良事件，其中2例由于移植物丟失而使LTx受者發(fā)生致命性結局[15-17]?？傮w而言，29例中有13例(45%)描述了移植物丟失或ACR。實體器官移植受者使用ICIs的經驗有限。迄今為止，已公布的病例表明移植物丟失的嚴重風險高達36%～54%。盡管尚未在大規(guī)模臨床試驗中確定異體排斥的比率，但這些病例凸顯了在圍手術期或移植后使用ICIs時必須格外謹慎[3,11,18]。

二、ACR與移植物PD-L1表達的相關性

最近報道在同種異體移植物中表達的PD-L1作為一種免疫抑制因子，可能有助于減輕早期移植物排斥反應。移植后，移植物暴露于表達PD1的受體T淋巴細胞。移植物的PD-L1上調可能導致局部的免疫抑制，預防早期細胞介導的排斥反應。移植物的PD-L1表達也可能是亞臨床排斥或免疫調節(jié)的標志物[4,12]。一個病例隊列報道了PD-L1染色與出現(xiàn)ICIs后結局的關聯(lián)性：3例PD-L1染色陽性移植物使用Nivolumab后均出現(xiàn)嚴重排斥反應，其中2例為致命性[8]。在Nordness等的案例中，植入前活檢未顯示PD-L1染色，而Nivolumab暴露后，在術后第6天活檢標本在供體庫普弗細胞和抗原呈遞細胞中均具有很強的PD-L1表達。大多數(shù)PD-L1陽性抗原呈遞細胞存在于門靜脈，而另一些則散布在肝小葉中。作者認為，移植受者可行同種異體移植活檢以評估ICIs發(fā)作前PD-L1表達程度。PD-L1的顯著表達可能提示亞臨床同種免疫反應，并識別出ICIs相關移植物損傷或丟失的高風險患者[5]。

三、ICIs相關ACR的藥物間差異

除Nivolumab外，也有一些移植后成功使用其他ICIs的病例。鑒于這些藥物有類似的作用機制，目前無法明確藥物間風險的程度區(qū)別。文獻顯示，使用Nivolumab、Ipilimumab和Pembrolizumab的排斥率分別為56%、36%和33%。是否出現(xiàn)器官衰竭的患者在年齡、移植后的時間、性別、移植物(肝/腎/心臟)以及用哪種藥物方面差異無統(tǒng)計學意義。年輕患者可能有發(fā)生更多器官衰竭的趨勢，但未達到統(tǒng)計學差異[11，15-17]。然而，最近的系統(tǒng)評價表明，Nivolumab可能比其他藥物存在更高的風險[13,15]。

四、ICIs相關ACR治療探討

與ICIs相關的同種異體實體移植物衰竭管理尚不清楚。在ACR病例中，有70%～80%的患者可通過大劑量類固醇治療得到解決。但是，在許多病例報道及文獻報道中，高劑量類固醇治療也未獲得臨床改善。Gassmann等[11]報道，由于患者臨床迅速惡化而未能有機會使用英夫利昔單抗、抗胸腺球蛋白或環(huán)孢霉素治療。在ICIs治療后相關器官衰竭的病例中未使用血漿置換術。血漿置換術已用于治療LTx后的ACR，但它在ICIs治療后可能不會停止T細胞介導的免疫排斥反應[14-16]。

總之，目前關于ICIs治療HCC患者中，器官移植的安全性尚不清楚[5,17-18]。Schwacha-Eipper報道的病例在停止Nivolumab 15周后接受移植，取得成功[4]。Nordness報道停藥8 d后進行移植，術后第10天可能因急性肝壞死而死亡[5]。因此，在評估接受ICIs治療的等待移植的患者時，需要特別慎重。ICIs不應在臨近LTx前或術后即刻使用，以避免排斥反應[14,19]?？紤]到Nivolumab的4周半衰期，應在肝移植前6周停止ICIs治療。停止Nivolumab和LT之間的間隔可能與生存率直接相關[5-6]。 隨著HCC免疫療法的廣泛應用，將會有更多數(shù)據和資料提供給臨床。