肝硬化并發(fā)急性腎損傷的危險因素

蔣秋雁 韓煥欽 鄭偉強

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是肝硬化常見的并發(fā)癥，住院肝硬化患者AKI發(fā)生率可達20%～80%[1]，其嚴重影響肝硬化患者預后。根據(jù)2019年中國肝硬化診治指南[1]的新定義，肝硬化AKI主要分為腎前性腎損傷、急性腎小管壞死、肝腎綜合征-急性腎損傷(hepatorenal syndrome-acute kidney injury, HRS-AKI)[2]。

AKI是肝硬化住院患者死亡的有力預測因子，AKI的分期越高，病死率隨之增高[3, 4]，肝硬化AKI患者30 d病死率比無AKI患者高10倍[5]。HRS-AKI是特殊類型的AKI，預后極為惡劣[1, 6]。因此，明確肝硬化AKI的危險因素，對預防AKI的發(fā)生，促進肝硬化患者長期生存有重大意義。

近年來，國內(nèi)外學者對肝硬化AKI的危險因素展開了廣泛研究。

一、肝硬化AKI的危險因素

(一)患者自身易感因素 國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，老年、男性在慢性肝病基礎上更容易并發(fā)AKI[7]；不過，日本的研究發(fā)現(xiàn)女性肝硬化AKI患者病死率更高[4]。老年人的腎臟儲備能力及應激力隨著年齡增長而下降，且罹患慢性基礎疾病機會增多，暴露于可能導致AKI的藥物或診治手段的機會也隨之增多，加上老年人對藥物的清除能力下降，老年人更易發(fā)生AKI。此外，Wong等[4]研究認為 SCr基線值較高的住院肝硬化患者在院內(nèi)發(fā)生AKI的風險較高，且更有可能發(fā)生AKI進展并降低生存率。而且對于需要肝移植的肝硬化患者，即使是 SCr基線值處于正常水平，SCr的升高也與死亡風險顯著相關，基線值每增加1 mg/dL，死亡的風險就增加62%[9]。因此，臨床醫(yī)生需要重視及密切監(jiān)測該類患者的SCr并及時處理。

(二)疾病相關因素 1. 糖尿病 我國一項回顧性分析顯示糖尿病是肝硬化患者發(fā)生AKI的獨立危險因素[10]。主要原因可能是機體持續(xù)的高血糖狀態(tài)可引起腎臟血流動力學改變，直接造成腎實質損傷，以及葡萄糖代謝異常，高血脂、游離脂肪酸水平的增加，胰島素抵抗和脂肪細胞因子水平的改變等均可導致腎功能不全[11]。

2. 感染 Barreto等[12]一項前瞻性研究納入了562例肝硬化合并腎功能損害的患者，發(fā)現(xiàn)約38%腎功能減退的患者與細菌感染相關，且患者一個月和三個月生存率分別僅為35%和21%。我國亦有研究表明，感染是肝硬化AKI發(fā)生的重要因素，并嚴重影響預后[10, 13]。肝硬化患者常合并腸道細菌移位和感染，尤其是自發(fā)性腹膜炎，其引起的全身炎癥反應會產(chǎn)生多種炎癥介質、免疫復合物等，進而加重腎灌注不足和腎實質損傷。Solé等[14]研究表明，與PRA和無AKI 的肝硬化患者相比，HRS患者全身炎癥反應明顯增加。

3. 腹水 一項納入1 115例病情穩(wěn)定的肝硬化患者的隨機對照試驗表明，腹水嚴重程度是AKI最有力的預測因子，腹水的嚴重程度與AKI的發(fā)生率呈正相關[15]。大量腹水可引起腹內(nèi)壓升高，直接壓迫腎血管或腎實質可減少腎血流量，增加腎血管阻力，并使血液從腎皮質到髓質的重新分布，從而引起腎功能損害。腹腔內(nèi)高壓是HRS的獨立危險因素[15]。當腹內(nèi)壓升高到一定程度時，心輸出量降低、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活以及炎性細胞因子的水平升高也可能會發(fā)揮作用，進一步加劇腎功能的惡化。

4. 低鈉血癥 國內(nèi)外研究均顯示低鈉血癥是失代償期肝硬化AKI發(fā)生的危險因素[13, 17]。肝硬化伴腹水的患者因為長期限鈉，或大量應用利尿劑、反復放腹水以及腹瀉等原因可引起低鈉血癥。同時，低鈉血癥及水鈉潴留也會加重腹水，甚至導致頑固性腹水，最終可能致使AKI的發(fā)生。而AKI反過來可引起低鈉血癥及頑固性腹水。三者相互影響，進一步減少腎臟血流，導致AKI的發(fā)生和進展。

5. 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF) Huelin等[18]一項前瞻性研究表明，肝硬化伴有AKI的患者，ACLF的發(fā)生率明顯高于無AKI的患者。同時，AKI 1B期是AKI進展和病死率升高的獨立預測因子。在大多數(shù)情況下，AKI 1A期通常是與肝病不相關的單純腎功能損害，多由腎前性因素引起，而AKI 1B期多發(fā)生于ACLF的背景下。肝衰竭的患者往往表現(xiàn)為更嚴重的高動力循環(huán)狀態(tài)，引起交感神經(jīng)興奮，心臟收縮增加，心輸出量增加，導致內(nèi)臟血管充血，再加上內(nèi)毒素作用，從而引起腎灌注不足。所以，在診斷和治療AKI的同時，也需要加強對ACLF的評估和預防。

6. 其他 消化道出血、肝性腦病、腹瀉、低蛋白血癥等均為肝硬化AKI的危險因素；實際上，在肝硬化患者中，任何進一步損害內(nèi)臟或影響全身血流動力學的事件都可能加劇腎血管收縮，并觸發(fā)AKI[19]。

(三)治療因素 1. 利尿劑 有研究顯示，利尿劑的使用與HRS發(fā)生密切相關，尤其是強力利尿時更容易發(fā)生HRS[20]。腹水在肝硬化晚期中很常見，其常見的治療手段包括使用大量利尿劑和大量放腹水，然而這些治療未能有效防止腹水復發(fā)，還可能通過管球反饋、降低有效循環(huán)血容量等機制直接或間接引起腎血流灌注量明顯減少和腎小球濾過率下降，從而導致腎前性氮質血癥。另外，利尿劑引起的過敏性急性間質性腎炎、腎內(nèi)外梗阻、腎小管上皮細胞直接毒性作用等也可引起腎功能減退。

2. 核苷(酸)類似物 核苷(酸)類似物是我國當前治療慢性乙型肝炎的主要藥物。阿德福韋與替諾福韋是目前報道較多可導致腎功能損害的核苷酸類似物，長期使用存在腎小管功能損害的風險，可通過累及近端小管來影響腎小球濾過率，從而引起肌酐升高，其安全性越來越受到重視[21]。

3. 非選擇性β受體阻滯劑(Nonselective β Blockers，NSBBs) NSBBs能夠收縮內(nèi)臟血管，通過減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力，臨床上常用于預防食管胃底靜脈曲張破裂出血。Mandorfer等[22]發(fā)現(xiàn)在合并自發(fā)性腹膜炎的肝硬化患者中，NSBBs使AKI發(fā)生的風險大大提高，延長了住院時間，并進一步降低了生存率。可能由于NSBBs通過阻斷心臟上β1、β2受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力和收縮速度，使心輸出量減少，同時抑制血管平滑肌收縮，進一步加重自發(fā)性腹膜炎患者的血流動力學損害，最終導致AKI的發(fā)生。

4. 非甾體類抗炎類藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) Elia等[23]研究發(fā)現(xiàn)，接受NSAIDs治療的肝硬化患者更容易出現(xiàn)嚴重的AKI，可能由于NSAIDs抑制前列腺素合成，引起腎臟血流動力學紊亂，導致AKI發(fā)生。停止使用NSAIDs可使部分患者腎功能恢復，而少部分患者腎功能損害的不可逆，可能與發(fā)生ATN有關。當合并使用利尿劑時，AKI的發(fā)生率更高[24]。臨床醫(yī)生要警惕肝硬化患者使用NSAIDs可能導致嚴重的不可逆性AKI的風險，尤其在使用利尿劑時應盡量避免使用NSAIDs。

5. 其他藥物 肝硬化患者臨床病情復雜，常常因治療需要而暴露于多種腎毒性藥物之下，有可能在改善癥狀的同時，導致AKI的發(fā)生，不利于預后。

二、小結

AKI是肝硬化患者臨床常見的并發(fā)癥，有效的預防措施能夠減少AKI的發(fā)生和進展，尤其對于高危人群，高度重視和積極干預可以避免腎功能進一步損傷，減少AKI的發(fā)生率，并減少住院時間，從而減輕患者的醫(yī)療負擔。目前肝硬化AKI預防和治療依然是臨床工作的一大難點，早期識別、早期診斷具有重要意義。進一步探索導致肝硬化患者AKI的危險因素，有助于及時的預防和治療，從而改善患者的預后和轉歸。