肝衰竭合并真菌感染的易感因素及臨床特點

范文瀚 羅怡平 廖威 李成忠

肝衰竭是由藥物、病毒、理化等多種因素所導致的嚴重肝臟功能損害，以膽紅素進行性升高、凝血時間延長、白蛋白水平下降、肝昏迷、腹水等為主要表現的一類綜合征[1]有研究表明其死亡率可高達40～90%[2]。在我國，肝衰竭的主要原因是HBV感染。部分肝衰竭患者由于抗生素及激素的使用、長期臥床、腸道細菌移位等諸多原因導致免疫功能低下，可合并真菌感染，使得病情進一步加重，加大了治療的難度，預后極差。有文獻報道，肝衰竭合并微生物感染患者的死亡率遠高于非感染患者[3-4]，尤其是合并真菌感染者。因此，在肝衰竭患者的診治過程中，盡早發(fā)現并診斷真菌感染，及時采取預防及治療措施，密切監(jiān)測易感人群及易感因素在臨床中顯得尤為重要。

一、易感因素

(一)疾病本身：1.腹水 肝衰竭患者由于肝臟合成蛋白的能力下降，膠體滲透壓低、門脈高壓、醛固酮增多和抗利尿激素的增加及有效循環(huán)血容量不足等諸多因素，均可導致腹水的出現。有人分析了肝衰竭患者無菌腹水中真菌DNA存在狀況[5]，利用PCR技術直接檢測標本的真菌DNA并克隆測序，有將近1/5的患者的腹水中可見檢出白色念珠菌DNA序列，其與血液及糞便序列間的相似性高于99%。由此看來，肝衰竭患者無菌腹水中能夠檢測到真菌DNA，并且腹水和血清中檢測到的真菌DNA易位于腸道。2.白細胞水平低下 在肝衰竭患者中，有相當一部分人群存在慢性肝病及肝硬化基礎[6]，而在慢性肝病及肝硬化患者中，由于大部分患者存在脾功能亢進而導致白細胞水平的明顯下降的人群不在少數。白細胞作為抵御細菌等病原微生物感染的重要免疫細胞。而真菌感染的發(fā)生，從某種程度上取決于機體免疫狀態(tài)與真菌致病毒力之間的博弈[7]。白細胞水平的下降一定程度降低了機體的免疫力，從而增加了機體感染真菌的風險。3.MELD及Child-pugh評分水平較高 MELD及Child-pugh評分標準(CTP評分)是終末期肝病最為常用的兩個評分標準，其分值越高，表示病情越重，死亡率越高。有研究認為[8-9]，MELD評分及CTP評分的升高，不僅是肝衰竭或終末期肝病患者預后差、死亡率高的預判標準，也是肝衰竭患者真菌感染的高危因素。高評分人群與細菌及真菌感染顯著相關，且預后較差[10-11]。另一項研究則認為[12]，有肝硬化基礎的肝衰竭患者，比沒有肝硬化的患者，其發(fā)生隱球菌感染的風險高出24倍之多。4.血糖水平較高 有人對長期住院的224例肝衰竭患者醫(yī)院感染的病原學特點及相關因素分析[13]，其中合并糖尿病的肝衰竭患者發(fā)生細菌及真菌感染的機會明顯高于沒有糖尿病的患者。

(二)治療因素： 1.抗生素及激素的長期使用 由于肝衰竭患者治療周期較長，病情較重，在疾病發(fā)生及發(fā)展過程中較易發(fā)生各種各樣機會性感染。細菌感染在各項感染中較為常見，如腸道菌群易位導致的腸腔感染，頑固性腹水所致的腹腔感染及自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生，以及肺部及血流等感染均時有發(fā)生，甚至部分患者出現了侵襲性的肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal disease，IPFD)。 有研究認為[14]，隨著抗生素使用時間的延長，肝硬化患者糞便中細菌比例發(fā)生明顯改變，且念珠菌的數量大大增加。細菌與真菌的重疊感染一方面增加了抗感染治療的難度，另一方面，也增加了耐藥的發(fā)生率。肝衰竭患者免疫低下，加上一些感染所需治療周期較長，劑量較大，臨床治療過程中對于抗生素的選擇也以高階、廣譜作為治療首選的情況較為多見，部分醫(yī)生憑主觀經驗隨意選擇抗生素種類及劑量，使得抗感染治療不規(guī)范的案例屢見不鮮。在增加感染機會的同時，也容易引起肝功能的損傷。有研究表明[15]，抗生素的長期使用，可導致腸道菌群失調，腸道正常菌落與致病菌落比例失衡，增加真菌性腸炎發(fā)生的機會。由于炎癥因子的聚集及腸壁黏膜通透性的增加，大量致病微生物通過腸腔轉移至腹腔，進一步引發(fā)真菌性腹膜炎。另有研究認為[16]，廣譜抗生素的使用使得容易念珠菌成為腸道內的主要菌株，而血液中的抗藥性念珠菌導致30%的感染者死亡，一定程度上增加了抗真菌治療的難度。另一方面，糖皮質激素由于具有抗炎、抗休克、減輕細胞炎癥及抑制免疫等功能，數十年來一直被臨床用于急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及亞急性肝衰竭的治療。我國肝衰竭指南也認為[17-18]，在肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重并發(fā)癥的患者，可酌情考慮使用。在病程晚期，若出現肝性腦病、上消化道出血、感染等相關并發(fā)癥，則不宜使用。由于肝衰竭患者關于激素治療的劑量、療程、激素種類的選擇及治療時機一直沒有統(tǒng)一的標準，所以在使用糖皮質激素治療肝衰竭時引發(fā)的爭議也較多。不規(guī)則的使用激素，容易導致使機體抵抗力下降、白細胞吞噬能力降低及菌群失調，從而誘發(fā)霉菌性腸炎、真菌性腹膜炎，甚至IPFD[19]。2.侵入性操作 肝衰竭患者在住院期間，時常會接受一些侵入性操作，諸如：留置針、深靜脈置管、胸腹腔穿刺術、留置導尿及人工肝等。如醫(yī)護人員不遵循無菌操作，病原微生物極易通過皮膚或穿刺部位入侵，導致感染的發(fā)生。多項證據表明[20-21]，不規(guī)范的侵入性操作及未嚴格執(zhí)行無菌操作等均可增加真菌感染的機會。故規(guī)范操作，定期檢測血常規(guī)及相關炎癥指標尤為重要。

二、臨床特征

(一)感染特點: 真菌感染在肝衰竭患者中時有發(fā)生，而明確其感染部位、感染菌種及評估嚴重程度尤為重要。在一項小樣本的國內回顧性研究中[22]，分析了96例肝衰竭伴真菌感染患者的臨床特點。其中真菌感染以假絲酵母菌為主，其 中白色假絲酵母菌感染率占50.6% ，曲霉菌、毛霉菌、馬爾尼菲青霉菌的感染率為23.1%，感染部位以肺部感染者占比最多(32.3%)，其次為口咽部、腸道分別為25%及19.8%。另一項國內240例肝衰竭伴真菌感染患者的調查與分析中顯示[23]，其中侵襲性念珠菌感染占了37%，侵襲性曲霉菌感染占30%，念珠菌侵襲部位主要為口腔、腹腔及腸道，而曲霉菌感染部位主要是肺部。國外的研究與國內感染的菌株類型及占比基本類似。多項研究顯示，侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)中，白色念珠菌占據50%以上。此外，白色念珠菌以外的真菌感染，如曲霉菌感染導致IFI的比例也在逐年增加[24]。

(二)臨床表現：肺部真菌感染中，IPFD較為多見。主要臨床表現為高熱、寒戰(zhàn)、咳嗽咯痰、胸痛、胸悶氣急及呼吸困難等。部分患者甚至出現侵襲性肺部曲霉菌感染，發(fā)病急驟、病情兇險、預后較差、死亡率高。肺曲霉菌為機會性感染。孢子吸入下呼吸道出芽形成菌絲，附著于深層氣道基底膜，從而侵犯氣管及支氣管，進一步使其出現炎性浸潤、化膿、肉芽腫等病理變化，如不積極治療，五年死亡率高達75%～80%[25-26]。暈輪征和結節(jié)影為IPFD早期典型表現，尤其暈輪征對早期IPA有較高特異性，病理基礎是出血性肺梗塞，中央結節(jié)為壞死的肺組織，周邊暈輪征為壞死周邊局部出血?？諝庑略抡魇强涨粌阮悎A形曲菌球和空腔壁形成的新月形影。主要出現于IPA后期，出現率為40%，特異性低于暈輪征。此外，白色念珠菌是口腔的常駐菌群，感染時可出現白色黏膜斑。腹腔及腸道感染常見發(fā)熱、腹脹腹痛、腹瀉、大便可能泡沫樣或黏液樣。由于真菌感染臨床表現多缺乏特異性，故診斷時需結合血檢驗、影像學及病理等提高診斷精準度。

三．診斷及治療

對于真菌的病原學診斷，除了結合臨床表現外，需采集患者血液、體液及組織進行培養(yǎng)及病理檢測，以明確診斷。對于IFD(invasive fungal disease，IFD)，中國侵襲性真菌感染工作組經反復討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織感染性疾病協作組(EORTC-IDG)和美國真菌病研究組(MSG)標準等，在原有指南基礎上進行了修正。將其分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別進行評估[27]。在確診級別中，包括鏡下可見或影像學證據、在針吸或活檢取得組織中，采用組織化學或細胞化學方法獲檢菌絲或球形體(絲狀真菌)，無菌術下取得標本 培養(yǎng)結果呈陽性、組織標本染色、血液中檢出真菌等。組織病理仍是確診IFD的金指標。近年來，在隱球菌檢測方面，由于印度墨汁染色敏感性差，陽性檢出率很低，而金標準腦脊液或血液培養(yǎng)陽性率低、鑒定時間長，易誤診。隱球菌抗原檢測膠體金法以其無需樣本預處理、出結果快、結果客觀、特異性及敏感度高等特點，已推廣用于臨床。在治療方面，主要分為預防治療、經驗治療和診斷驅動治療以及目標治療。預防治療中，分為初級預防和再次預防[27]。循證醫(yī)學表明，IFD發(fā)生率≥3%～5%的人群可通過預防性抗真菌治療獲益。而IFD發(fā)生率≥10%的高危人群獲益則更為顯著，此外，有報道認為，MSCT能夠準確顯示侵襲性肺曲霉菌感染病灶的特征，具有很高的診斷準確率，并可以對患者預后進行評估[28-29]。對于既往已確診真菌感染并已接受抗真菌治療達到完全或部分治愈的患者，如需接受化療或免疫抑制劑治療，建議進行再次預防。再次預防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級預防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素脂質體或泊沙康唑等[30]。由于一些醫(yī)療機構及醫(yī)院檢測方法的欠缺、較長的檢驗周期及較低的培養(yǎng)陽性率，使得經驗性抗真菌治療在臨床治療較為常見。對于一些免疫低下的，存在潛在真菌感染風險的高?；颊撸绨籽?、AIDS、中性粒細胞減少、肝衰竭、糖尿病等基礎疾病及廣譜抗生素4～7 d無效的患者，可作為經驗性抗真菌感染的主要標準[31-32]。對于抗真菌治療的療效評估，需綜合包括癥狀、體征、影像學表現、生化、微生物等檢查階段性評估。臨床癥狀及體征明顯好轉的患者，推薦治療14d后復查影像學檢查[33]。

四、小結

綜上所述，肝衰竭合并真菌感染的危險因素眾多，主要是由于免疫下降導致機會性感染可能性較大。感染后使得病情加重，大大增加了臨床治療的難度及死亡風險。如一旦合并IFD，其治療難度會進一步加大，死亡率也隨之大幅提升。在肝衰竭患者的臨床診治過程中，臨床醫(yī)生需警惕合并真菌感染的可能，正確合理應用抗生素及激素等藥物，對高危人群及時采取預防措施，必要時可給與經驗性治療，并在治療后及時給與療效評估。盡可能做到早發(fā)現、早診斷、早治療，以提高患者的生存率。