終末期肝病合并細(xì)菌感染的臨床管理

干沁怡 謝青

終末期肝病是指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段，此時(shí)肝臟合成、解毒、排泄等生物轉(zhuǎn)化功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致肝臟功能不能滿足人體的正常代謝需求。終末期肝病患者免疫功能受損，各種免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能下降，細(xì)菌容易通過各種途徑進(jìn)入血液，導(dǎo)致患者發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增高[1-2]。

一、終末期肝病合并細(xì)菌感染

(一)終末期肝病合并細(xì)菌感染的流行病學(xué) 終末期肝病合并感染的類型包括腹腔感染、呼吸道感染、血流感染、泌尿道感染、膽道感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，并且都可從局部感染發(fā)展為血流感染。其中常見的病原體有大腸埃希菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、厭氧菌及念珠菌等。

肝硬化患者免疫功能低下，易發(fā)生細(xì)菌移位，發(fā)生感染時(shí)較易發(fā)生組織損傷和器官衰竭。肝硬化住院患者中大約有25%～35%發(fā)生細(xì)菌感染，是正常人群的4～5倍[3]。細(xì)菌感染可通過細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物、炎癥和血管擴(kuò)張等機(jī)制，造成肝臟和肝外器官衰竭，導(dǎo)致多器官衰竭以及慢加急性肝衰竭(ACLF)，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。肝硬化患者一旦出現(xiàn)失代償，生存率會(huì)受到顯著影響。代償期肝硬化若出現(xiàn)臨床顯著門靜脈高壓則更容易發(fā)生各種失代償事件，如食管胃底靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病。如果進(jìn)一步失代償，則可能發(fā)生復(fù)發(fā)性食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病、頑固性腹水、低鈉血癥、腎衰竭和黃疸進(jìn)行性上升等第二次失代償事件，最終導(dǎo)致死亡。根據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，肝硬化患者的感染類型中有大約33%的感染為自發(fā)性感染，如自發(fā)性腹膜炎、自發(fā)性菌血癥、自發(fā)性膿胸等，約19%為泌尿道感染，肺炎和上呼吸道感染約占14%，蜂窩織炎約占14%，另12%為不明原因感染[5]。

(二)終末期肝病感染的特點(diǎn)及耐藥菌感染 抗生素耐藥是當(dāng)今全球最大的公共衛(wèi)生威脅之一，多種抗生素耐藥呈現(xiàn)全球流行趨勢。醫(yī)療中不必要或過度使用抗生素、抗生素劑量或療程不足、畜牧以及水產(chǎn)養(yǎng)殖中過量使用抗生素等都會(huì)造成微生物耐藥的產(chǎn)生。然而在過去30年間，抗生素新藥研發(fā)并無重大突破，因此對耐藥菌的監(jiān)測和管理尤為重要。

肝硬化患者因各類并發(fā)癥導(dǎo)致反復(fù)住院、各類感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)防性、治療性抗生素使用頻繁是發(fā)生感染及細(xì)菌耐藥的高危人群[3, 6]。肝硬化相關(guān)感染最主要為多耐藥菌。既往研究報(bào)道，肝硬化感染總體的多耐藥細(xì)菌流行率在8%～40%[7]。歐洲最新的多中心研究表明，從2011到2017至2018年間，對于住院的肝硬化失代償患者，多耐藥菌培養(yǎng)陽性的感染患病率從29%增加到了38%[8]。西班牙一項(xiàng)前瞻性研究對404例肝硬化感染患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得性感染、醫(yī)療相關(guān)感染和院內(nèi)感染的患者比例分別為36%、34%和30%，應(yīng)用傳統(tǒng)的一線抗菌藥物治療后相應(yīng)的緩解率分別為83%、73%和40%，院內(nèi)感染緩解率明顯降低[9]。肝硬化相關(guān)感染早期最常見的類型是由腸內(nèi)定植的革蘭陰性大腸桿菌移位引發(fā)的自發(fā)性感染，三代頭孢和氟喹諾酮類藥抗生素是主要治療藥物。然而，全球耐藥菌感染流行現(xiàn)狀數(shù)據(jù)表明，三代頭孢和喹諾酮類的耐藥率分別高達(dá)18～50%和19～60%[10]。隨著90年代末，肝移植術(shù)的應(yīng)用、ICU管理及侵襲性操作的增加，導(dǎo)致革蘭陽性菌感染上升，肝硬化細(xì)菌感染譜逐步演變，但存在明顯地區(qū)差異[7]。根據(jù)2019年的一項(xiàng)全球多中心研究，肝硬化人群的全球多耐藥菌和細(xì)菌感染發(fā)生率為34%，而多耐藥菌在亞洲地區(qū)最為流行[11]。

二、終末期肝病合并細(xì)菌感染的抗感染治療

(一)抗感染治療策略 早期診斷和快速啟用適當(dāng)?shù)目咕幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療至關(guān)重要。研究顯示細(xì)菌感染比其他因素誘發(fā)的慢加急性肝衰竭死亡率更高[12]，在肝硬化和感染性休克患者中，不恰當(dāng)或延遲經(jīng)驗(yàn)性抗生素可造成死亡率上升[13]。

對于全身性炎癥反應(yīng)、快速發(fā)展的腎損傷、黃疸急劇上升、肝性腦病的患者，經(jīng)血、尿培養(yǎng)，胸片或診斷性腹腔穿刺以及二代測序等新技術(shù)確診為感染者，或腹水中性粒細(xì)胞(PMN)計(jì)數(shù)>250/mm3的患者，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。經(jīng)驗(yàn)性用藥需要結(jié)合患者的病情、感染部位、病原體來源、既往抗菌藥物使用以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況進(jìn)行綜合考慮來選擇抗菌藥物，并在治療過程中復(fù)查生化、炎癥因子、腹水等指標(biāo)，觀察治療反應(yīng)，進(jìn)行療效評估，及時(shí)調(diào)整治療方案及診斷。對于社區(qū)獲得性感染，可選用一線推薦抗生素，對于醫(yī)院獲得性或過去90 d內(nèi)用過或曾經(jīng)感染耐藥微生物的患者，則選擇應(yīng)用覆蓋范圍更廣的抗生素。獲得病原學(xué)結(jié)果后，應(yīng)立即選擇目標(biāo)性抗菌藥物，以縮小抗菌譜。

(二)抗菌藥物的選擇 對于自發(fā)性腹膜炎，應(yīng)在積極消除腹水的同時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，并覆蓋常見自發(fā)性腹膜炎相關(guān)病原體如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、屎腸球菌和糞腸球菌等。所選抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)應(yīng)優(yōu)先滿足腹腔感染的治療要求，即腹水抗菌藥物濃度>致病微生物的MIC90。如果為社區(qū)獲得性感染，可應(yīng)用三代頭孢或哌拉西林/他唑巴坦；如果為醫(yī)院獲得性，則革蘭陽性菌如腸球菌、葡萄球菌比例增高，可使用哌拉西林/他唑巴坦、單獨(dú)碳青霉烯+糖肽類、利奈唑胺、達(dá)托霉素(有膿毒癥或革蘭陽性多重耐藥菌的感染率較高時(shí))，或聯(lián)合萬古霉素。對于難治性腹膜炎，可聯(lián)合使用替加環(huán)素。

肺部感染是終末期肝病患者最常見的呼吸道感染，需考慮患者的臨床特點(diǎn)、年齡、基礎(chǔ)疾病、既往用藥、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查以及藥敏等選擇治療方案。如為社區(qū)獲得性肺炎，可用頭孢曲松+大環(huán)內(nèi)酯類、莫西沙星/左氧氟沙星或哌拉西林/他唑巴坦；如為醫(yī)院獲得性肺炎，輕中癥者常見病原體為腸桿菌科細(xì)菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，可用頭孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦，重癥患者常見病原體為銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、厭氧菌等，可單獨(dú)用碳青霉烯類，或聯(lián)用萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺，或聯(lián)用替加環(huán)素。

尿路感染的主要致病菌為大腸埃希菌，如為社區(qū)獲得性，可應(yīng)用環(huán)丙沙星、呋喃妥因或磺胺甲惡唑(SMZ)/甲氧芐啶(TMP)、三代頭孢或哌拉西林/他唑巴坦；如為醫(yī)院獲得性，則可用阿莫西林、三代頭孢、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南±糖肽類或萬古霉素。

合并膽道感染時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行膽汁培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，并根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物，選取的藥物要在膽汁內(nèi)有足夠的濃度，同時(shí)避免對肝腎功能造成較大損害。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)以革蘭陰性菌為主，兼顧革蘭陽性球菌和厭氧菌。如為社區(qū)獲得性，可選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松或左氧氟沙星；如為醫(yī)院獲得性，則可用頭孢他啶或美羅培南+左氧氟沙星、替考拉寧、利奈唑胺或萬古霉素。

對于蜂窩織炎，如果為社區(qū)獲得性，可以應(yīng)用三代頭孢+苯唑西林或哌拉西林/他唑巴坦，如果為醫(yī)院獲得性，則應(yīng)用頭孢他啶或美羅培南+苯唑西林或糖肽類或達(dá)托霉素或利奈唑胺。

三、終末期肝病合并細(xì)菌感染的其他治療

(一)對癥支持治療 營養(yǎng)支持治療和抗炎保肝治療可降低終末期肝病患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，有利于感染的消除。根據(jù)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評定，對不能主動(dòng)進(jìn)食的患者在入院后24～48 h開始腸內(nèi)營養(yǎng)，對于經(jīng)口攝入不能達(dá)到目標(biāo)能量者應(yīng)口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑或管飼腸內(nèi)營養(yǎng)[14]。若腸內(nèi)營養(yǎng)無法接受或達(dá)不到目標(biāo)量60%，應(yīng)給予補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)。

抗炎保肝藥物的應(yīng)用可保護(hù)肝臟細(xì)胞，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)?？寡妆８嗡幬镉卸喾N類別，如甘草酸類制劑可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、減輕炎癥反應(yīng)，多烯磷脂酰膽堿可以修復(fù)肝細(xì)胞膜，水飛薊素可抗氧化，熊去氧膽酸能護(hù)肝利膽，谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸可幫助清除有毒代謝產(chǎn)物等，原則上一般選用1～2種機(jī)制不同藥物聯(lián)用，過多使用抗炎保肝藥物反而會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)[15-16]。

(二)病因治療 對于乙型肝炎相關(guān)的終末期肝病患者，應(yīng)盡早行抗病毒治療降低HBV DNA載量，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率[17]。研究表明，有細(xì)菌感染的肝硬化失代償患者加上HBV活動(dòng)更易導(dǎo)致器官衰竭和增加死亡[18]?？蛇x用強(qiáng)效、低耐藥且耐受性良好的核苷及核苷酸類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋或富馬酸丙酚替諾福韋。由于終末期肝病患者常伴隨腎功能損害，在選擇口服抗病毒藥物時(shí)仍需兼顧對腎臟的安全性。丙型肝炎相關(guān)的終末期肝病患者，應(yīng)權(quán)衡肝腎功能狀況和藥物之間相互作用，選擇合適的直接抗病毒藥物治療方案[19]。酒精性肝病相關(guān)的終末期肝病，可給予美他多辛治療，并嚴(yán)格戒酒[20]。

(三)白蛋白及免疫調(diào)節(jié)等治療 提高患者的宿主免疫功能，抵御各種病原微生物感染也成為終末期肝病患者感染臨床管理的重要策略。多項(xiàng)研究表明，白蛋白能有效提高肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者生存率。自發(fā)性腹膜炎是急性腎損害(AKI)最常見的誘因，由于全身炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)臟/系統(tǒng)血管擴(kuò)張，使得有效動(dòng)脈血容量減少，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟血管收縮，腎血流量減少，最終發(fā)生AKI。白蛋白可以預(yù)防AKI的發(fā)生和加重，及時(shí)合理的抗生素聯(lián)合白蛋白治療，能夠減少自發(fā)性腹膜炎患者腎功能不全的發(fā)生率和短期死亡率。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對于肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的患者，抗生素聯(lián)合白蛋白治療和單獨(dú)使用抗生素相比，自發(fā)性腹膜炎緩解率無顯著差異，而腎功能不全發(fā)生率、住院期間死亡率和3個(gè)月內(nèi)死亡率均顯著降低。肌酐>1.0 mg/dL、尿素氮>30 mg/dL的患者從白蛋白治療中獲益最多。另外也有研究表明，對于除了自發(fā)性腹膜炎以外的感染的肝硬化患者中，白蛋白聯(lián)合抗生素治療可以延緩腎臟衰竭的發(fā)生，但是對于治療3個(gè)月時(shí)的腎功能以及生存率沒有顯著提高。

胸腺肽α1用于ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者，有助于降低病死率，降低繼發(fā)感染發(fā)生率。胸腺肽α1作用于前體細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DCs)上的TLR9和TLR2，刺激細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，并導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞活性增加，巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)DCs的活化，調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞各亞群的平衡，增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞水平。此外，丙種球蛋白能夠誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)的生成，中和細(xì)菌內(nèi)毒素、外毒素，調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力[21]。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以促進(jìn)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的增殖和分化，并且可模擬在LPS刺激下激活TLR4，降低革蘭陰性菌的感染率。粒細(xì)胞集落刺激因子可降低感染性休克的發(fā)生率，提高肝衰竭患者的短期生存率[22]。

(四)腸道微生態(tài)治療 終末期肝病患者腸道益生菌數(shù)量減少，不能很好地分解腸道有害物質(zhì)，使得氨類、酚類、內(nèi)毒素等大量產(chǎn)生和吸收，從而加重肝臟解毒負(fù)荷，促進(jìn)肝衰竭的發(fā)展。乳酸桿菌可以降低腸道pH值，調(diào)節(jié)腸道免疫，改善腸道功能，保護(hù)腸道黏膜。益生元、乳酸桿菌活菌制劑可顯著降低肝硬化自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率。糞便細(xì)菌移植可降低腹腔感染的發(fā)生率，顯著改善肝衰竭患者生存率[23]。研究表明，利福昔明可減少小腸細(xì)菌量及細(xì)菌移位，降低肝硬化感染發(fā)生率，特別是自發(fā)性腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)率[24]。

(五)血液凈化治療 血液凈化如膽紅素吸附、血漿置換等能夠有效清除體內(nèi)的炎癥介質(zhì)和毒素，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)免疫功能重建。對于終末期肝病合并感染的患者，可酌情選擇人工肝等血液凈化治療，能夠改善肝功能，協(xié)同抗感染治療[25]，為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件，或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。

(六)肝移植 肝移植是治療中晚期肝病最有效的方法之一，能顯著改善患者的生存結(jié)局。合并細(xì)菌感染對肝移植帶來極大挑戰(zhàn)，移植前感染制約了肝移植，如果感染不控制，對后續(xù)移植后免疫抑制劑使用導(dǎo)致了更高的感染風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)充分評估肝移植對這類人群的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。MELD 評分是評估急性/亞急性肝衰竭以及慢性肝功能衰竭患者肝移植的主要參考指標(biāo)，MELD 評分在15～40 分為肝移植的最佳適應(yīng)征。對于出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如肝腎綜合征-急性腎損傷的患者，應(yīng)首先考慮肝移植治療。肝肺綜合征目前缺乏有效的藥物治療，肝移植是改善疾病結(jié)局的首選治療方法[26]。

終末期肝病患者機(jī)體免疫功能下降，易發(fā)生細(xì)菌感染，導(dǎo)致進(jìn)一步失代償事件及ACLF的發(fā)生。多重耐藥微生物的感染率日益升高，而抗生素的選擇十分有限。終末期肝病合并感染應(yīng)力爭做到早診斷、早治療?？垢腥局委煈?yīng)嚴(yán)格把控藥物使用和停藥的指征、劑量及療程，并根據(jù)藥敏結(jié)果以及醫(yī)院感染監(jiān)控情況選用抗菌藥物。除了合理應(yīng)用抗生素外，仍應(yīng)注重宿主免疫功能的調(diào)控，維護(hù)腸道正常菌群，積極治療原發(fā)病，加強(qiáng)支持治療，肝移植是改善終末期肝病結(jié)局的首選治療，一旦出現(xiàn)感染應(yīng)充分評估肝移植的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。此外，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥如AKI的發(fā)生并及時(shí)采取干預(yù)措施也非常重要。