奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞致中性粒細胞減少伴肝功能異常的病例1例分析

王瑩

(貴航貴陽醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550009)

奧沙利鉑(oxaliplantin,OXA)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑、卡鉑相比，具有水溶性高、毒副作用低，療效可靠，與順鉑、卡鉑無交叉耐藥的特點[1]。在臨床上廣泛用于大腸癌、胃癌和胰腺癌的治療[2-5]。雷替曲塞(raltitrexed,RTX)是新一代的胸苷酸合成酶抑制劑，與氟尿嘧啶相比，能更為特異地與胸苷酸合成酶結(jié)合，導(dǎo)致DNA斷裂及細胞凋亡，同時還可長期停留在細胞內(nèi)并發(fā)揮細胞毒作用，抑制腫瘤細胞DNA的合成[6-8]。兩藥的不良反應(yīng)有不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)(主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉)、骨髓抑制反應(yīng)、藥物熱、過敏反應(yīng)、肝損傷及神經(jīng)毒性反應(yīng)[9-13]。本資料旨在通過對臨床發(fā)現(xiàn)的1例OXA聯(lián)合RTX致中性粒細胞減少伴肝功能異常病例的介紹及分析，加強臨床醫(yī)師與臨床藥師對該藥不良反應(yīng)的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者女，54歲，無藥物、食物過敏史。3月前患者確診為右半結(jié)腸低分化腺癌，給予右半結(jié)腸癌根治術(shù)。術(shù)后按療程給予注射用奧沙利鉑130 mg/m2聯(lián)合雷替曲塞3 mg/m2化療已3次，出院查肝功及血常規(guī)均正常。本次入院擬行第4次化療，入院查白細胞4.4×109/L，中性粒細胞1.41×109/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)259 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：158 U/L；余未見異常。

1.2方法 故予注射用還原型谷胱甘肽1 200 mg qd ivgtt保肝，注射用泮托拉唑40 mg qd ivgtt靜滴抑酸護胃，重組人粒細胞刺激因子注射液150 μg qd ivgtt促白細胞生長，注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g q8h ivgtt預(yù)防感染。醫(yī)師咨詢臨床藥師患者肝功能異?？赡茉蚣笆欠裾{(diào)整化療藥物劑量。臨床藥師查閱患者醫(yī)囑并進一步了解病情后回復(fù)醫(yī)師繼續(xù)保肝、促粒細胞生長，停用抗菌藥物，不需調(diào)整化療藥物用量，醫(yī)師表示采納。入院第4天，復(fù)查血常規(guī)白細胞6.4×109/L，中性粒細胞3.78×109/L，肝功未復(fù)查。入院第6天經(jīng)評估后予注射用奧沙利鉑130 mg/m2聯(lián)合雷替曲塞3 mg/m2靜滴化療，注射地塞米松注射液5 mg ivgtt及昂丹司瓊注射液8 mg tid ivgtt化療前中后止吐。入院第7天，復(fù)查血常規(guī)提示白細胞：7.6×109/L，中性粒細胞3.86×109/L；肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶301 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：185 U/L。入院第8天，患者經(jīng)治療后中性粒細胞升高至3.82×109/L，完成第4次化療，自動出院。

2 結(jié)果

患者入院時查血常規(guī)及肝功能提示中性粒細胞絕對計數(shù)(absolute neutrophli count, ANC)減少及肝功能異常。經(jīng)還原型谷胱甘肽保肝、重組人粒細胞刺激因子促粒細胞生長等治療后，順利完成第4次化療自動出院。

3 討 論

結(jié)合患者具體情況，考慮ANC減少可能原因如下：(1)化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制引起[11,14,15]，主要表現(xiàn)為白細胞首先出現(xiàn)降低，然后為血小板和血紅蛋白，該患者ANC減少，血紅蛋白正常，因此考慮患者目前ANC減少為OXA所致。(2)免疫性全血細胞減少[11,16]，由于患者紅細胞、血小板未減少，故不考慮。中性粒細胞是人體固有免疫中主要的免疫細胞，是抵抗病原微生物的第一道防線[17]。中性粒細胞減少癥(外周血ANC<2.0×109/L)是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，嚴(yán)重缺乏者將導(dǎo)致危及生命的感染和敗血癥[18]。其中根據(jù)中性粒細胞減少程度可分為輕度(ANC>2.0×109/L)、中度(ANC為0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(ANC<0.5×109/L)[19]。在使用OXA30 min內(nèi)應(yīng)加強監(jiān)護患者體溫、過敏反應(yīng)及感覺異常，期間需注意監(jiān)測患者血常規(guī)、肝功。在輸液開始的30 min內(nèi)應(yīng)加強監(jiān)護患者體溫、過敏反應(yīng)及感覺異常等。若患者出現(xiàn)口腔溫度>38.3 ℃(腋溫>38.1 ℃)或2 h內(nèi)連續(xù)2次測量口腔溫度>38 ℃(腋溫>37.8 ℃)且ANC<0.5×109/L，或預(yù)計會<0.5×109/L，則可考慮患者存在發(fā)熱性中性粒細胞減少(febrile neutrophli, FN)，一旦出現(xiàn)FN等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-simulating factor, G-CSF)進行治療。對于非血液惡性腫瘤患者，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細胞缺乏(ANC<0.1×109/L)或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)>7 d，則可以使用抗生素進行預(yù)防[19]，具體方案可參考中國FN患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[20]。該患者白細胞正常，中性粒細胞1.41×109/L為輕度中性粒細胞減少，可予重組人粒細胞集落刺激因子5 μg/Kg(根據(jù)機構(gòu)規(guī)定的體重限制，取整至最接近藥瓶規(guī)格)，皮下或靜滴，1次/d，直至中性粒細胞回升至2.0×109/L以上[19,21]。由于患者不滿足中性粒細胞<0.1×109/L或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)>7d，故不建議預(yù)防性使用抗生素[19,20]。

OXA及RTX常見的不良反應(yīng)之一就是肝功能異常，常表現(xiàn)為ALT、AST水平升高，可能與氧化應(yīng)激、活性氧產(chǎn)生過多、細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(reduced glutathion, GSH)消耗等相關(guān)[12,22,23]。其代謝產(chǎn)生的烷化結(jié)合物作用于DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)，干擾了肝細胞的代謝，抑制了肝細胞內(nèi)某些酶的活性，從而造成肝臟的損傷，還可能與藥物在體內(nèi)的蓄積有關(guān)[12,23-25]。根據(jù)1989年CIOMS確立的標(biāo)準(zhǔn)[27]，對于間歇性靜脈使用的細胞毒性化療藥物導(dǎo)致肝損傷，急性期建議使用1～2種解毒護肝藥物+抗炎護肝藥物治療，待血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，可改為抗炎護肝藥+必須磷脂類藥物等治療。該患者為輕度的肝細胞型DILI，治療上可予GSH1 500 mg-2 000 mg qd ivgtt連續(xù)4周[27-29]。因OXA主要經(jīng)腎臟排泄，嚴(yán)重肝功能異常時，亦無須減量[27]，不調(diào)整其劑量。臨床藥師在本案例中，積極參與粒細胞減少、保肝及化療藥物劑量調(diào)整方面治療方案的制定，積極與醫(yī)師溝通，給出合理建議，在新型醫(yī)生、護士、藥師三方合作的醫(yī)療模式中起到了積極作用。