影像組學(xué)在胰腺疾病中的研究進(jìn)展

唐玲玲 黃小華 劉念 胡云濤 成濤 雷力行

隨著人工智能的發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，它能高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取宏觀及微觀特征，反映出肉眼無(wú)法識(shí)別的影像信息，故能對(duì)疾病的異質(zhì)性進(jìn)行全面量化分析[1]。胰腺疾病復(fù)雜多樣，大多起病隱匿且病變異質(zhì)性強(qiáng)，因此胰腺疾病的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)及預(yù)后等一直是影像組學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。本文主要就影像組學(xué)在胰腺疾病方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 影像組學(xué)簡(jiǎn)介

Lambin 等[2]假設(shè)腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性可以用基于宏觀圖像的特征來(lái)定量表示，首次提出了影像組學(xué)的概念，即“從放射圖像中高通量提取影像學(xué)特征”。與傳統(tǒng)的臨床診斷中依靠醫(yī)師從視覺上解讀醫(yī)學(xué)圖像相比，影像組學(xué)可深入挖掘出圖像的定性與定量特征用于提供臨床決策支持。影像組學(xué)工作流程包括以下方面：①圖像采集：應(yīng)盡量設(shè)置相同的條件參數(shù)，并盡量減少圖像的偽影及噪聲，以獲得最能反映真實(shí)的圖像。②圖像分割：對(duì)目標(biāo)組織特征精確提取，并減少其他組織的干擾，包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割及自動(dòng)分割3 種方法。③特征提?。河跋窠M學(xué)特征包括表面積、體積等形態(tài)特征[3]，能量、熵等強(qiáng)度特征，以及灰度共生矩陣、灰度游程矩陣等紋理特征[4]。④特征選擇：目的是為了簡(jiǎn)化模型，通常的方法有非監(jiān)督方法（常用聚類分析和主成分分析）和監(jiān)督方法（隨機(jī)森林、最小絕對(duì)收縮和選擇算子、邏輯回歸等）。⑤模型建立與評(píng)估：在將預(yù)測(cè)模型應(yīng)用于臨床之前，必須評(píng)估模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性[5]。

2 影像組學(xué)在胰腺炎中的應(yīng)用

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）發(fā)病率逐年增加，該病易復(fù)發(fā)且病程和預(yù)后很難預(yù)測(cè)，其中重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的死亡率接近30%[6]。Lin 等[7]采用基于增強(qiáng)MRI 的高維影像組學(xué)特征早期預(yù)測(cè)AP 嚴(yán)重程度，對(duì)輕度AP 和中、重度AP 預(yù)測(cè)的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中分別為0.917和0.848，準(zhǔn)確度分別為85.6%和81.0%，優(yōu)于臨床常用的幾種評(píng)分系統(tǒng)（急性生理與慢性健康評(píng)分、CT 嚴(yán)重指數(shù)等）。Iranmahboob 等[8]對(duì)AP 病人的ADC 圖進(jìn)行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)峰度閾值>2.47 時(shí)能夠預(yù)測(cè)新的并發(fā)癥（包括新的液體積聚、胰腺壞死、靜脈血栓形成或假性動(dòng)脈瘤），敏感度為75.0%，特異度為91.9%，AUC 值為0.784。峰度增加能預(yù)測(cè)新的并發(fā)癥的確切機(jī)制尚不清楚，推測(cè)是由于峰度表征了組織偏離正常的程度，這反映了潛在的炎性和黏液性改變使病人更容易出現(xiàn)并發(fā)癥。

AP 首次發(fā)作后的復(fù)發(fā)率約為22%，其中一些病人最終進(jìn)展為慢性胰腺炎[9]。Chen 等[10]采用基于增強(qiáng)CT 動(dòng)脈期和靜脈期的影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)AP復(fù)發(fā)，訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的準(zhǔn)確度分別為87.1%和89.0%，AUC 分別為0.941 和0.929。推測(cè)AP 首次發(fā)作后會(huì)引起常規(guī)醫(yī)學(xué)方法不易檢測(cè)到的胰腺實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期或永久性變化，如顯微解剖、表觀遺傳和/或免疫等方面的變化，這些變化會(huì)增加AP 的復(fù)發(fā)概率，而影像組學(xué)能揭示隱藏在常規(guī)影像中的細(xì)節(jié)信息，所以對(duì)復(fù)發(fā)有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。

有研究[11]發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT 的影像組學(xué)特征中，熵（熵是異質(zhì)性的一種度量）和對(duì)比度（對(duì)比度能量化相鄰體素之間的強(qiáng)度差異）可以鑒別功能性腹痛、復(fù)發(fā)性胰腺炎和慢性胰腺炎。功能性腹痛中胰腺的熵和對(duì)比度最低；慢性胰腺炎由于纖維化、鈣化的存在，熵和對(duì)比度最高；復(fù)發(fā)性胰腺炎的熵和對(duì)比度居于兩者之間。Zhang 等[12]發(fā)現(xiàn)基于18FFDG PET/CT 影像的多模態(tài)和多維度的特征集有利于無(wú)創(chuàng)性鑒別自身免疫性胰腺炎和胰腺導(dǎo)管腺癌，且在采用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）－遞歸特征消除的特征選擇策略的同時(shí)，使用線性SVM 分類器進(jìn)行模型訓(xùn)練，所構(gòu)建的模型診斷效能最高。

值得注意的是，目前影像組學(xué)在胰腺炎中的研究大多為單中心回顧性，且樣本量較小，故應(yīng)用于臨床之前還需進(jìn)行更深入的研究，以驗(yàn)證其可靠性與魯棒性。

3 影像組學(xué)在胰腺腫瘤中的應(yīng)用

3.1 胰腺癌（pancreatic carcinoma，PC） PC 預(yù)后差且治療反應(yīng)個(gè)體差異大一直是胰腺影像組學(xué)研究的焦點(diǎn)。影像組學(xué)能夠?qū)C 進(jìn)行診斷與鑒別診斷。Chu 等[13]應(yīng)用基于整個(gè)胰腺3D 體積的形狀和二維紋理特征分析的算法來(lái)區(qū)分胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）和正常的胰腺組織，準(zhǔn)確度為99.2%，AUC 為99.9%；所有PDAC 病例均被正確歸類；1 例來(lái)自腎供者的正常胰腺組織被歸類為PDAC（假陽(yáng)性），可能是由于病人膽囊切除術(shù)后體內(nèi)鈦夾形成的偽影導(dǎo)致影像組學(xué)特征的改變。該研究提出可將該算法與器官自動(dòng)分割算法相結(jié)合，以自動(dòng)檢測(cè)PDAC，并能區(qū)分正常組織與病灶邊界，更有利于手術(shù)切除。

影像組學(xué)方法還可以用于PDAC 的分級(jí)及隱匿性轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)測(cè)。Cassinotto 等[14]對(duì)PDAC 病人術(shù)前CT 門靜脈期影像進(jìn)行密度測(cè)量和紋理分析，發(fā)現(xiàn)PDAC 腫瘤內(nèi)低密度區(qū)與高度不典型增生相關(guān)，認(rèn)為低密度區(qū)可能與PDAC 壞死相關(guān)，或者因?yàn)镻DAC 的高度纖維化導(dǎo)致對(duì)比劑累積延遲。該研究在PDAC 病人隊(duì)列中使用0.5 cm2圓形ROI 并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量，雖然降低了PDAC 大小帶來(lái)的影響，但會(huì)忽略PDAC 外圍與組織病理分級(jí)相關(guān)的重要信號(hào)，所以在影像組學(xué)研究中ROI 的最優(yōu)選取方法還需要進(jìn)一步的探索。Gao 等[15]研究發(fā)現(xiàn)18FFDG PET/MR 影像中PDAC 原發(fā)腫瘤的多參數(shù)和紋理特征是術(shù)前預(yù)測(cè)PDAC 隱匿性轉(zhuǎn)移的可靠生物標(biāo)志物，PDAC 的PET 影像和ADC 圖的不均一性越高，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高；且總病灶糖酵解較高的PDAC病人，其ADC 圖異質(zhì)性更高，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也更高。但這些紋理特征與腫瘤生物學(xué)行為之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系還有待進(jìn)一步研究。

Yue 等[16]首次將影像組學(xué)用于監(jiān)測(cè)PC 病人臨床療效的研究，計(jì)算了放療前和放療后PET/CT 影像中的代謝紋理變化，基于紋理特征（最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值、均勻性、方差、總均值和聚集趨勢(shì)）將病人分為總生存期較長(zhǎng)的低危組和生存期較短的高危組，從而有助于制定個(gè)性化的治療策略，以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性放射治療。同樣，Chen 等[17]通過(guò)觀察影像組學(xué)特征指標(biāo)的每日變化情況，發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)良好的病人平均CT 值和偏斜度往往有較大的降低，而標(biāo)準(zhǔn)差和峰度有較大的增加。Plautz 等[18]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PC 病人的CT 紋理特征測(cè)量值在每種特征的特定置信區(qū)間內(nèi)都具有穩(wěn)定性和可重復(fù)性，表明每次CT 影像中提取的影像組學(xué)特征的變化可能是治療引起的。Schott 等[19]則使用經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的體素分類器算法進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)放療期間的每日CT 影像可以估計(jì)當(dāng)天大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），所獲得的GTV 可以作為放療靶區(qū)重新規(guī)劃的起點(diǎn)。但是，對(duì)于病變對(duì)比度較低的胰腺則需要對(duì)更大的病人數(shù)據(jù)集進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以提高算法的穩(wěn)健性。

大部分PC 病人在診斷時(shí)已處于晚期，PC 的5年生存率僅為8%，而在病變?cè)缙谕耆中g(shù)切除并輔以化療的5 年生存率為32%[20]。影像組學(xué)可以較好地預(yù)測(cè)PC 治療后的生存率，如Sandrasegaran 等[21]應(yīng)用CT 紋理分析分析無(wú)法手術(shù)切除的PDAC 病人的總生存率（overall survival，OS），峰度高（＞0.565）且平均正像素值較高（＞31.625）的病變OS 較差，這可能是因?yàn)楦咔忠u性的腫瘤與高度異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境相關(guān)，包括血管生成、缺氧和壞死等；Yun等[22]使用空間縮放因子（spatial scaling factor,SSF）為0 到1 的濾波器來(lái)提高惡性病變與腹部軟組織的空間分辨率，并分析了紋理特征在各個(gè)空間縮放因子水平預(yù)測(cè)無(wú)病生存率的性能，發(fā)現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、對(duì)比度和相關(guān)性是SSF 0、1、1.5 和2 的無(wú)病生存率（progression free survival，PFS）的預(yù)測(cè)因子，平均值和對(duì)比度是SSF 2.5 的無(wú)病生存率的預(yù)測(cè)因子；Cassinotto 等[14]發(fā)現(xiàn)門靜脈期腫瘤低密度區(qū)的CT值≥62 HU 時(shí)，病人的PFS 更好。

影像組學(xué)在評(píng)估PC 治療反應(yīng)和預(yù)后中具有潛力，為了確保這些影像組學(xué)生物標(biāo)志物的成功應(yīng)用，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證影像組學(xué)特征的可重復(fù)性，這是開發(fā)臨床相關(guān)影像組學(xué)算法的關(guān)鍵步驟?；诖?，Yamashita 等[23]研究了掃描參數(shù)和手動(dòng)分割對(duì)胰腺增強(qiáng)CT 靜脈期影像組學(xué)特征可重復(fù)性的影響，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT（contrast enhancement CT，CECT）掃描參數(shù)的差異對(duì)影像組學(xué)特征可重復(fù)性的影響比手動(dòng)分割的差異更大，因此在研究中應(yīng)盡量保持掃描參數(shù)的一致性。

3.2 胰腺囊性腫瘤 由于醫(yī)學(xué)成像手段的普遍使用和質(zhì)量的提高，偶發(fā)性胰腺囊性病變的數(shù)量在最近幾年大幅增加[24]。胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）分為漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、實(shí)性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）。胰腺囊性腫瘤性質(zhì)不一（SCN 為惰性腫瘤，而IPMN 和MCN 被認(rèn)為是PC 的前驅(qū)病變[25]），術(shù)前較難準(zhǔn)確區(qū)分良惡性。因此，對(duì)胰腺囊性腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)生做出正確的治療決策。

Hanania 等[26]發(fā)現(xiàn)基于灰度共生矩陣的14 個(gè)特征能較準(zhǔn)確區(qū)分低級(jí)別和高級(jí)別IPMN，AUC 為0.96，敏感度為97%，特異度為88%。Permuth 等[27]建立影像組學(xué)特征與基于血漿的“miRNA 基因組分類器（MGC）”的綜合模型，結(jié)果顯示綜合模型的診斷效能高于各自單獨(dú)的診斷效能，AUC 為0.92，敏感度為83%、特異度為89%。由此可見，紋理特征可以預(yù)測(cè)IPMN 惡性潛能；但這2 項(xiàng)研究中的樣本量較低，引入了潛在的過(guò)度擬合。此外，Hanania 等[26]認(rèn)為灰度共生矩陣預(yù)測(cè)高度異型增生最佳，而Permuth等[27]認(rèn)為一階熵和游程長(zhǎng)度紋理特征預(yù)測(cè)高度異型增生最佳，但這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)分別從CECT 動(dòng)脈期和門靜脈期影像中獲得，因此不宜直接比較這些研究結(jié)果，因?yàn)椴煌某上耠A段會(huì)影響紋理分析中使用的衰減值。Chakraborty 等[28]進(jìn)行了更大樣本量的研究，并通過(guò)影像觀察提出了新的影像學(xué)特征（增強(qiáng)邊界分?jǐn)?shù)、填充的最大連通成分分?jǐn)?shù)和平均加權(quán)偏心率），發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)紋理特征和新的影像學(xué)特征皆能識(shí)別分支胰管型IPMN 的惡性潛能，且新的影像學(xué)特征表現(xiàn)更佳，所以有必要進(jìn)行更多的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)新的量化標(biāo)志物。

Wei 等[29]發(fā)現(xiàn)與其他胰腺囊性腫瘤相比，SCN 具有相對(duì)較寬的強(qiáng)度范圍、較高的總密度和更均勻的局部密度分布，并且這項(xiàng)研究包括的102 例SCN 病例中，只有31 例在術(shù)前被準(zhǔn)確診斷，表明基于影像組學(xué)的計(jì)算機(jī)輔助診斷方案可以提高SCN 術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性，避免不必要的手術(shù)切除。Yang 等[30]也認(rèn)為采用CT 影像中的3D 紋理特征定量分析是鑒別SCN 和MCN 的可靠方法，此研究還對(duì)不同層厚的CT 影像紋理特征在鑒別診斷中的一致性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)層厚為2 mm 和5 mm 的CT 影像紋理參數(shù)之間有較好的一致性，這是以前的許多研究所忽略的，研究提示雖然層厚為2 mm 和5 mm 的CT 增強(qiáng)掃描在鑒別診斷中的價(jià)值差異不大，仍建議不要混用不同層厚的CT 影像。

3.3 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PNET）占胰腺腫瘤的2%～10%，近年該病診斷率呈上升趨勢(shì)[31]。WHO根據(jù)Ki-67 增殖指數(shù)和有絲分裂計(jì)數(shù)將PNET 分為3 個(gè)等級(jí)（G1、G2、G3），且PNET 的等級(jí)與預(yù)后顯著相關(guān)[32]，故目前影像組學(xué)在PNET 中的應(yīng)用主要集中在等級(jí)的分級(jí)預(yù)測(cè)方面。

Gu 等[33]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與PNET 組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)，且動(dòng)脈期和靜脈期特征有較好的互補(bǔ)性，基于綜合模型（包括影像組學(xué)特征和最優(yōu)臨床特征）的諾模圖可作為術(shù)前預(yù)測(cè)1 級(jí)和2/3 級(jí)PNET的有力工具（AUC 在訓(xùn)練隊(duì)列中為0.974，在驗(yàn)證隊(duì)列中為0.902）。有研究采取相似的病人選擇和影像獲取的方法來(lái)評(píng)估CT 紋理特征術(shù)前預(yù)測(cè)PNET 分級(jí)的能力，Choi 等[34]發(fā)現(xiàn)2/3 級(jí)PNET 在3D 動(dòng)脈期CECT 上表現(xiàn)為較高的偏斜度，在2D 門靜脈期CECT 上表現(xiàn)為較低的峰度；而Canellas 等[35]發(fā)現(xiàn)空間尺度濾波器2 的熵是PNET 侵襲性的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。產(chǎn)生不同結(jié)果的原因可能有兩方面：第一，2 項(xiàng)研究的樣本量及掃描參數(shù)不同；第二，Choi等是在不同維度（2D 和3D）、不同時(shí)相（動(dòng)脈期和門靜脈期）CECT 影像上提取紋理特征，而Canellas 等僅在2D 門靜脈期CECT 影像上提取特征。因此，建議采用標(biāo)準(zhǔn)化的成像參數(shù)，同時(shí)對(duì)多期相影像進(jìn)行對(duì)比或聯(lián)合研究。Zhao 等[36]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相關(guān)性可較好地區(qū)分G1 與G2 無(wú)功能PNET，相關(guān)性測(cè)量空間灰度共生矩陣元素在行或列方向上的相似程度，G1的相關(guān)性大于G2；研究將CT 平掃，增強(qiáng)動(dòng)脈期、門靜脈期與延遲期影像均納入特征提取與比較，發(fā)現(xiàn)平掃和門靜脈期相結(jié)合的模型具有最好的預(yù)測(cè)效果，更運(yùn)用了決策曲線分析來(lái)評(píng)價(jià)影像組學(xué)模型的臨床適用性，使臨床凈收益達(dá)到最大。

除CT 外，Guo 等[37]研究發(fā)現(xiàn)基于MRI（T2WI 和DWI）影像的紋理參數(shù)對(duì)PNET 的分級(jí)也有一定的診斷效能，但醫(yī)學(xué)圖像的紋理特征對(duì)掃描方案和后處理技術(shù)的改變很敏感，且各種插值算法也可能會(huì)以不可預(yù)測(cè)的方式改變MR 的紋理特征，所以Becker 等[38]系統(tǒng)評(píng)估了包括胰腺在內(nèi)的腹部DWI中不同b 值對(duì)紋理分析特征的影響，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)灰度共生矩陣和灰度游程長(zhǎng)度矩陣衍生的紋理特征與b 值有顯著的相關(guān)性，所以在對(duì)不同b 值獲得的DWI 數(shù)據(jù)進(jìn)行紋理特征分析時(shí)需要考慮這一點(diǎn)。

4 展望

目前影像組學(xué)特別是紋理分析在AP、PDAC、PCN 及PNET 的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后研究中顯示出了積極的意義，但未來(lái)還需進(jìn)行大數(shù)據(jù)或多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，影像組學(xué)的紋理特征為統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)，其在臨床中的可解釋性受限，所以還需加強(qiáng)紋理特征的標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)義規(guī)范。同時(shí)，目前的研究使用的多是基于CT 影像的特征模型，而忽略了多種成像技術(shù)（CT、MRI、PET、US）的聯(lián)合使用或者多模態(tài)、多時(shí)相及多維度成像特征的互補(bǔ)性。胰腺自動(dòng)分割對(duì)于提高算法的精度、縮短算法時(shí)間及逐步推廣影像組學(xué)的臨床應(yīng)用具有十分重要的價(jià)值，然而胰腺的自動(dòng)分割算法的研究一直較少，對(duì)患病個(gè)體進(jìn)行胰腺自動(dòng)分割的研究更少。這些都是未來(lái)研究的方向。

目前機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)從學(xué)習(xí)、訓(xùn)練和驗(yàn)證的簡(jiǎn)單原則發(fā)展到使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的深度學(xué)習(xí)技術(shù)[39]；同時(shí)，許多研究已經(jīng)能夠?qū)⑻崛〉挠跋裉卣髋c特定基因或遺傳圖譜的表達(dá)聯(lián)系起來(lái)，形成“影像基因組學(xué)”，可以闡明腫瘤內(nèi)特定基因/突變的存在與否及評(píng)估腫瘤微環(huán)境，尤其是免疫表型鑒定，能在未來(lái)的免疫治療選擇和治療評(píng)價(jià)中起到相當(dāng)大的作用。因此，未來(lái)需要將基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)和基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及分子標(biāo)志物等更多地融合于胰腺疾病的影像組學(xué)研究中，為臨床醫(yī)學(xué)做出更大的貢獻(xiàn)。