腦小血管病的MRI 研究與臨床價(jià)值

李芳菲 裴禹淞 徐志華 苗延巍 張清 楊本強(qiáng) 段陽(yáng)*

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD)是指各種病因作用于腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管所致的一系列病理、影像及臨床綜合征[1-2]。CSVD 引起的缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占15%～25%，而在我國(guó)這一比例為25%～50%[3]，明顯更高。

CSVD 病人的臨床表現(xiàn)各有不同，目前主要依靠神經(jīng)影像技術(shù)診斷，MRI 是檢查CSVD 最重要的工具和手段[3]。CSVD 在MRI 上有多種共同的標(biāo)志性改變，目前公認(rèn)的有：近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、血管源性白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensities，WMH)、血管源性腔隙、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）和腦萎縮等[1-2]。有時(shí)不同標(biāo)志物的分布差異和影像學(xué)形態(tài)差異還可能反映CSVD 的病因不同。針對(duì)臨床最常見的散發(fā)性CSVD，本文在上述表現(xiàn)基礎(chǔ)上，增加了CSVD 的MRI 總負(fù)荷和深部髓質(zhì)靜脈（deep medullary veins，DMV）改變分析，從神經(jīng)影像學(xué)角度討論CSVD 的影像特征以及相應(yīng)的臨床意義，為進(jìn)一步探究CSVD提供思路。

1 近期皮質(zhì)下小梗死（RSSI）

RSSI 是由于腦穿支小動(dòng)脈急性缺血或閉塞，造成相應(yīng)供血區(qū)新發(fā)小梗死，同時(shí)可表現(xiàn)出局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。RSSI 在橫斷面MRI 上的直徑＜20 mm，T1WI 為低信號(hào)，T2WI 為低于腦脊液的稍高信號(hào)，在擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）上常呈高信號(hào)，可依以上差異與陳舊性梗死灶相鑒別。

CSVD 病人左右腦RSSI 的空間分布及數(shù)量無(wú)明顯差異，但單發(fā)RSSI 與多發(fā)RSSI 的空間分布存在差異。Rutten-Jacobs 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在一組平均年齡56.7 歲的卒中病人中，單發(fā)RSSI 常存在于雙側(cè)基底節(jié)，而多發(fā)性RSSI 更好發(fā)于半卵圓中心，并常與周圍的WMH 匯合、共存。

RSSI 通常有以下3 種結(jié)局：①病灶消失，幾乎不可見；②與周圍的WMH 融合；③演變?yōu)榍幌?。最近的研究[5]顯示RSSI 還可以發(fā)展為CMB，約1/3 的CMB 是由RSSI 演變而來(lái)。目前關(guān)于RSSI 不同結(jié)局演變率的報(bào)道差異較大，但有證據(jù)表明演變結(jié)果與病變大小、隨訪時(shí)間及應(yīng)用的影像學(xué)檢查手段相關(guān)。以腔隙化為例，Moreau 等[6]發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，RSSI 的腔隙化率越高；不同MRI 序列檢出能力也不同，T1WI 序列顯示腔隙化最為敏感，而T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列最不敏感。另外王等[7]認(rèn)為RSSI 的直徑越大，其最終腔隙化的可能性就越大。

2 血管源性腔隙

血管源性腔隙是位于腦皮質(zhì)下的充滿液體的小圓腔，橫斷面MRI 上直徑在3～15 mm 之間，一般由穿支小動(dòng)脈供血區(qū)域的RSSI 或小的出血灶演變而來(lái)。血管源性腔隙在T1WI、T2WI 上近似腦脊液信號(hào)，在T2-FLAIR 影像上中央為低信號(hào)、邊緣可見環(huán)形高信號(hào)，部分也可呈均一高信號(hào)。

血管源性腔隙優(yōu)先發(fā)生在WMH 相關(guān)穿支動(dòng)脈的附近，表明血管源性腔隙易受WMH 周圍缺血半暗帶的影響。Vermeer 等[8]發(fā)現(xiàn)在無(wú)臨床癥狀的成年人中，存在腔隙的人群較無(wú)腔隙人群未來(lái)臨床卒中發(fā)病率升高，且腔隙的存在與高血壓明顯相關(guān)。Benjamin 等[9]發(fā)現(xiàn)在急性腔隙性梗死的病人中，基線腔隙的數(shù)目和體積與病人的執(zhí)行功能和整體認(rèn)知功能顯著相關(guān)，并且是預(yù)測(cè)未來(lái)認(rèn)知能力下降的重要指標(biāo)。另外，腔隙的分布還可能與病因有關(guān)，Tsai 等[10]認(rèn)為在腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）病人中，腦葉的腔隙與腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）性ICH 具有更高的關(guān)聯(lián)，而非高血壓性ICH。

3 血管源性WMH

血管源性WMH 是腦室周圍和/或深部白質(zhì)的異常改變，T2WI 或T2-FLAIR 上表現(xiàn)為高信號(hào)，而在T1WI 上表現(xiàn)為等或低信號(hào)，因WMH 嚴(yán)重程度及掃描條件的差異而表現(xiàn)不同。

CSVD 病人中，WMH 與血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞及腦血流灌注不足有關(guān)[11]。血管源性WMH 的空間分布有助于鑒別不同類型的CSVD，發(fā)生于腦室周圍并可向深部延伸的WMH 常見于年齡及高血壓相關(guān)性CSVD；而發(fā)生于雙側(cè)顳極、外囊的WMH 是大腦常染色體顯性動(dòng)脈病合并皮質(zhì)下梗死及腦白質(zhì)病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的特征性影像表現(xiàn)[12]。van den Berg 等[13]認(rèn)為WMH 的空間分布與相應(yīng)的認(rèn)知和行為能力的下降都存在關(guān)聯(lián)。具體而言，腦室周圍WMH 或毗鄰側(cè)腦室前角的額葉WMH 與執(zhí)行功能的關(guān)系強(qiáng)于深部WMH，而顳葉旁WMH 與記憶衰退相關(guān)。另外WMH 還是IS 發(fā)病率上升的獨(dú)立相關(guān)因素，甚至可以預(yù)測(cè)血管性事件的復(fù)發(fā)率和死亡率[8]。

4 腦微出血（CMB）

CMB 是在T2* 梯度回波（GRE）序列以及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上可見的小圓形出血灶。CMB 的直徑為2～10 mm。從病理學(xué)角度出發(fā)，CMB 是腦內(nèi)微血管破損并造成相應(yīng)部位含鐵血黃素沉積，最終被巨噬細(xì)胞吞噬所引起的，因此CMB 標(biāo)志著彌漫的血管和神經(jīng)性腦損傷的存在。另外，BBB 破壞和血管內(nèi)皮損傷可能是CMB 的重要發(fā)病機(jī)制。Shams 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格的腦葉CMB 和深部或幕下CMB 的危險(xiǎn)因素不同，這提示了不同部位CMB 潛在的發(fā)病機(jī)制也有所不同，并且嚴(yán)格的腦葉CMB 通常反映出晚期CAA 的存在，而其他類型的CMB（包括混合型）則與高血壓密切相關(guān)。

Akoudad 等[15]發(fā)現(xiàn)在普通人群中，高CMB 負(fù)荷與認(rèn)知功能惡化和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[16]顯示，CMB 與IS 或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，隨著CMB 負(fù)荷的增加，發(fā)生ICH 的風(fēng)險(xiǎn)比IS的風(fēng)險(xiǎn)變高，但整體IS 的發(fā)生率仍高于ICH 的發(fā)生率。另一項(xiàng)薈萃分析[17]指出，接受靜脈溶栓治療的IS 病人中，治療前存在CMB 高負(fù)荷與治療后ICH獨(dú)立相關(guān)，較高的CMB 負(fù)荷應(yīng)該納入預(yù)測(cè)溶栓后ICH 風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分中。

5 血管周圍間隙（PVS）

PVS 作為腦脊液引流系統(tǒng)的一部分，一方面通過中心的血管波動(dòng)和收縮變化可以促使腦內(nèi)排除代謝物，另一方面還可以通過調(diào)節(jié)血壓變化來(lái)維持大腦的正常功能，在大腦中具有模擬淋巴系統(tǒng)的功能[18]。通常PVS 直徑約0.3 mm，在MRI 上并不可見，但隨著年齡的增長(zhǎng)以及神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病的發(fā)生，腦組織間液交換受阻，血管周圍液體潴留，這些微小的PVS 逐漸擴(kuò)大，從而在MRI 上顯示出來(lái)，因此有時(shí)將在MRI 上可見的PVS 稱為擴(kuò)大的PVS。PVS 在各MRI 序列中均表現(xiàn)為腦脊液樣信號(hào)，其形狀多呈線形或小圓形，并與小血管相伴行，以雙側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心最為多見，一般直徑＜3 mm，無(wú)占位效應(yīng)。

在MRI 上，PVS 需要與RSSI 及腔隙相鑒別[2]，除了在T2-FLAIR 及DWI 序列上信號(hào)存在差異，病灶的大小也有較明顯的區(qū)別。雖然病理學(xué)研究沒有界定絕對(duì)的范圍，但直徑＜3 mm 的病灶更可能是PVS 而非腔隙或RSSI。另外，腔隙的最大直徑為15 mm，而RSSI 的最大直徑為20 mm，這是由于陳舊病灶中組織萎縮、壞死并且具有真空效應(yīng)，而新發(fā)病灶會(huì)有水腫效應(yīng)，因此腔隙通常較RSSI 略小。

當(dāng)前研究[19-20]認(rèn)為PVS 與BBB 功能障礙、血管周圍炎性反應(yīng)以及顱內(nèi)血管搏動(dòng)增加有關(guān)，表明PVS 可以間接反映腦損傷的多種病理過程。Duperron 等[21]發(fā)現(xiàn)在社區(qū)老年人群中，全腦PVS 負(fù)荷的增加與IS 以及ICH 的發(fā)病率增加相關(guān)。另外，PVS 的解剖分布可能反映了不同病因的CSVD。Banerjee 等[22]認(rèn)為，MRI 上半卵圓中心可見的PVS嚴(yán)重程度與臨床診斷的AD 獨(dú)立相關(guān)，而雙側(cè)基底節(jié)可見的PVS 與臨床診斷的皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙相關(guān)。

6 腦萎縮

腦萎縮即MRI 上顯示的腦體積減小，其特征表現(xiàn)是對(duì)稱性或者不對(duì)稱性的腦總體積或特定部位的腦體積減小，另外還可以通過觀察腦室擴(kuò)大以及局部或整體腦溝、腦裂增寬來(lái)進(jìn)一步證實(shí)腦萎縮的存在。

既往對(duì)腦萎縮的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)有多種形式，較為常用的有線性測(cè)量法和目測(cè)法。線性測(cè)量法是根據(jù)腦組織特定位置的線性長(zhǎng)度以及不同位置的長(zhǎng)度比來(lái)評(píng)估腦萎縮程度；目測(cè)法是根據(jù)視覺評(píng)級(jí)的方法來(lái)評(píng)估腦組織整體或者局部區(qū)域的萎縮程度；但這兩種方法均受評(píng)定者主觀影響較大，不具有客觀說服力。近年來(lái)，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，應(yīng)用計(jì)算機(jī)后處理技術(shù)可以輕松地獲得腦組織容積與顱腔容積比值，并將該比值作為腦萎縮評(píng)估的定量標(biāo)準(zhǔn)，大大提高了腦萎縮評(píng)估的可靠性。

Su 等[23]認(rèn)為在CSVD 病人中，上肢運(yùn)動(dòng)不良與全腦萎縮之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，另外單純的丘腦萎縮在CSVD 對(duì)老年人步行速度的影響中起中介作用。Jokinen 等[24]發(fā)現(xiàn)在CSVD 病人中，腦萎縮和WMH 負(fù)荷與病人未來(lái)的認(rèn)知能力下降獨(dú)立相關(guān)，顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、皮質(zhì)下和皮質(zhì)萎縮似乎也間接增強(qiáng)了WMH 和腔隙對(duì)認(rèn)知功能的損害作用?？傊?，腦萎縮反映了進(jìn)行性的、累及全腦的功能下降的改變。其與年齡相關(guān)，與WMH 及PVS 相伴隨，常造成運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能下降。

7 CSVD MRI 總負(fù)荷

CSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物常相互伴隨存在，對(duì)卒中、認(rèn)知障礙等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加具有聯(lián)合作用，并且各種影像學(xué)標(biāo)志物反映的小血管病變及其相關(guān)的病理過程可能相似或相同，因此應(yīng)將CSVD 作為一種全腦性疾病對(duì)待[8，24]。然而，以往僅針對(duì)單種或2 種影像學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分析，不能完全反映CSVD的整體嚴(yán)重程度，因此CSVD MRI 總負(fù)荷評(píng)分這一概念應(yīng)運(yùn)而生。

2013 年，Huijts 等[25]提出了CSVD MRI 總負(fù)荷這一概念來(lái)反映CSVD 病人的病情嚴(yán)重程度，它整合了4 種CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物，較單一影像學(xué)標(biāo)志物更好地反映了CSVD 對(duì)腦組織的總體影響，但目前不同研究對(duì)于CSVD MRI 總負(fù)荷的命名及評(píng)估方法尚未統(tǒng)一，稱為總小血管病評(píng)分、小血管病負(fù)擔(dān)等。另外，目前CSVD MRI 總負(fù)荷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，較為通用的評(píng)分規(guī)則為：開始匯合或完全融合的深部WMH（DWMH-Fazekas 分級(jí)≥2）和/或腦室周圍WMH 延伸至深部白質(zhì)（PWMH-Fazekas分級(jí)=3）為1 分；存在腔隙為1 分；存在CMB 為1分；基底節(jié)中重度PVS，即單側(cè)基底節(jié)PVS 存在最多的層面時(shí)PVS 數(shù)＞10 個(gè)為1 分；總分為4 分[25-26]。

研究[27-28]發(fā)現(xiàn)CSVD MRI 總負(fù)荷與BBB 完整性破壞以及全腦低灌注相關(guān)，進(jìn)一步表明BBB 功能障礙以及腦血流灌注減低可能是CSVD 的發(fā)病機(jī)制。Lau 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD MRI 總負(fù)荷還與急性腔隙性梗死病人的卒中后抑郁、急性IS 病人發(fā)病3 個(gè)月后較低的健康生活質(zhì)量以及較高的卒中復(fù)發(fā)率相關(guān)。CSVD MRI 總負(fù)荷在預(yù)測(cè)功能結(jié)局方面優(yōu)于單一的CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物，在卒中病人的臨床管理中非常有價(jià)值，這強(qiáng)調(diào)了考慮由CSVD 引起的整體腦損傷的重要性。

CSVD MRI 總負(fù)荷還與認(rèn)知功能下降相關(guān)。Uiterwijk 等[30]發(fā)現(xiàn)在高血壓病人中，CSVD MRI 總負(fù)荷可以預(yù)測(cè)未來(lái)的認(rèn)知功能下降，特別是在執(zhí)行功能方面。Xu 等[31]將認(rèn)知障礙病人與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比分析，最終的研究結(jié)果也顯示出了CSVD MRI 總負(fù)荷與全腦的認(rèn)知功能減低，尤其是與執(zhí)行能力以及語(yǔ)言和視覺功能受損之間存在顯著相關(guān)性。

8 深部髓質(zhì)靜脈（DMV）

CSVD 病人小血管的病理學(xué)改變先于影像學(xué)標(biāo)志物，SWI 技術(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)性腦部靜脈成像序列，可以為CSVD 病人的診療提供更多靜脈信息。DMV 是位于腦室周圍白質(zhì)區(qū)域的細(xì)小靜脈，多垂直于側(cè)腦室走行，在SWI 影像上易于觀察與評(píng)估，且與多種CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物間可能存在關(guān)聯(lián)，因此逐漸受到關(guān)注。

目前針對(duì)DMV 的評(píng)估方法不盡相同。Shaaban等[32]將靜脈曲度比定義為總曲折小靜脈長(zhǎng)度除以總直小靜脈的長(zhǎng)度，并發(fā)現(xiàn)在患有CSVD 的老年人群中，DMV 曲度增加可作為CSVD 腦血管完整性下降的影像學(xué)標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行評(píng)估與跟蹤。De Guio 等[33]應(yīng)用7 T MRI 觀察到在CADASIL 中，病人的WMH 區(qū)域內(nèi)可見DMV 的密度及數(shù)量均顯著減少。而Zhang等[34]提出了一種全新的基于視覺評(píng)估DMV 連續(xù)性的評(píng)分方法，該方法依據(jù)SWI 影像上DMV 的解剖學(xué)分布將雙側(cè)大腦的DMV 分為6 個(gè)區(qū)域，并根據(jù)每個(gè)區(qū)域DMV 的顯示程度及連續(xù)性分別進(jìn)行0～3級(jí)的評(píng)定，6 個(gè)區(qū)域評(píng)分相加即為總的DMV 評(píng)分，最高為18 分。該研究證明了該DMV 評(píng)分與WMH體積，尤其是腦室周圍WMH 體積之間獨(dú)立相關(guān)。在隨后的一項(xiàng)對(duì)CSVD 病人的研究[35]中進(jìn)一步證實(shí)了該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的可行性以及合理性，還發(fā)現(xiàn)較高的DMV 評(píng)分與CMB 的存在，特別是非嚴(yán)格腦葉CMB的存在及數(shù)量相關(guān)。Ao 等[36]研究發(fā)現(xiàn)DMV 的數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著減少，且較少的DMV 與腦萎縮密切相關(guān)，但與WMH、腔隙、CMB 或PVS 等CSVD 其他影像學(xué)標(biāo)志物以及傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素之間沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)系。這可能暗示DMV 與衰老過程中的神經(jīng)退變過程有潛在的關(guān)系。無(wú)論應(yīng)用哪種評(píng)定方法，都表現(xiàn)出CSVD 病人DMV 改變與CSVD病理和微循環(huán)改變密切相關(guān)，同時(shí)與CSVD 病人臨床預(yù)后和病程進(jìn)展有關(guān)。另外，相關(guān)研究[37-38]發(fā)現(xiàn)DMV 改變不僅局限于CSVD 病人中，還存在于TIA和IS 等疾病狀態(tài)。

9 小結(jié)與展望

CSVD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)活檢，但由于其費(fèi)用高昂且有創(chuàng)，難以應(yīng)用于所有病人。另外，CSVD 病人的臨床表現(xiàn)具有強(qiáng)烈的異質(zhì)性，僅憑臨床癥狀很難診斷。以MRI 為代表的神經(jīng)影像學(xué)已成為診斷與評(píng)價(jià)CSVD 的最佳檢查技術(shù)。探討CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的分類、分布不僅可以幫助臨床評(píng)估病人的病情，還能為不同病人選擇特異性的治療方案提供有力依據(jù)。進(jìn)一步分析CSVD 的影像學(xué)特點(diǎn)，完善各影像學(xué)標(biāo)志物的診斷與分級(jí)，并深入研究它們的臨床價(jià)值尤為重要。今后應(yīng)在不斷探索新的影像學(xué)標(biāo)志物基礎(chǔ)上，與人工智能技術(shù)相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)CSVD 的嚴(yán)重程度，進(jìn)一步穩(wěn)固神經(jīng)影像學(xué)在CSVD 診斷、評(píng)估中的地位。