血小板在脂肪性肝炎及肝癌發(fā)病中的作用

楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又稱代謝相關脂肪性肝病，是肥胖、糖尿病、代謝綜合征導致的脂肪性肝病。疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1-3]。隨著肥胖、糖尿病在全球的流行，NAFLD已成為慢性肝病的首要原因。改變生活方式是目前NAFLD的基礎治療，迄今為止并無針對NAFLD的特效藥物，抑制其進展為肝硬化、HCC等終末期肝病是目前研究的重點，而血小板在NAFL進展為NASH及HCC的過程中可能起著關鍵作用[4]。

傳統(tǒng)觀點認為，血小板通過黏附于破損的血管內(nèi)皮細胞，激活凝血級聯(lián)反應，主要參與機體的止凝血反應，也與肥胖、動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中及腫瘤轉(zhuǎn)移等相關。在慢性肝損害持續(xù)存在并肝纖維化進展時，凝血因子合成不足伴脾功能亢進，易造成凝血功能障礙和皮膚黏膜出血傾向[5]。對出血的關注一直以來限制了抗血小板藥物在終末期肝病中的應用。然而，最近越來越多的研究證據(jù)表明，促血栓形成傾向可能超過終末期肝病相關出血風險，并且血小板參與病毒性肝炎、肝纖維化和膽汁淤積性肝損傷的發(fā)病機制[4-6]。提示抗血小板治療似乎可以安全用于某些慢性肝病患者，調(diào)節(jié)血小板活性有望成為治療NAFLD及其合并癥的潛在靶點。

血小板內(nèi)包含大量α顆粒、內(nèi)分泌顆粒、溶血酶顆粒及致密顆粒, 可釋放300多種生物活性物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、肝細胞生長因子、5-羥色胺、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、表皮細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等。血小板與肝臟內(nèi)多種炎癥損傷的發(fā)生密切相關[6-10]。當血小板募集到肝臟后可與中性粒細胞相互作用，促進肝血竇內(nèi)中性粒細胞胞外陷阱的形成，進而誘發(fā)竇狀隙微血栓和門靜脈高壓，從而加重炎癥損傷和肝纖維化。血小板也可進入受損的肝細胞與肝血竇間，通過直接釋放生物活性物質(zhì)或間接與庫普弗細胞、竇內(nèi)皮細胞作用誘導肝內(nèi)炎癥、纖維化以及肝細胞的修復和再生。每日使用阿司匹林與NASH較輕的組織學表現(xiàn)和進展期纖維化進展延遲相關[8]。此外，在病毒性肝炎模型中，活化的血小板可導致由細胞毒性T淋巴細胞介導的肝損傷[10]。在HCC患者中，血小板可增強腫瘤細胞增殖、促進腫瘤新生血管，并影響腫瘤與間質(zhì)之間的通訊，從而促進轉(zhuǎn)移。這些研究表明血小板在肝臟穩(wěn)態(tài)和病理生理過程中發(fā)揮著微妙而復雜的作用。

Malehmir等[9]使用多種飼料喂養(yǎng)和遺傳小鼠模型探討血小板在NASH發(fā)病中的作用。作者采用遺傳學和藥理學方法探討抗血小板治療(阿司匹林-氯吡格雷)對血小板脫顆粒、黏附和聚集功能的影響。與正常對照或僅有NAFL的小鼠相比，NASH小鼠肝臟血小板數(shù)量增加，血小板浸潤肝臟與肝臟脂肪變性、肝細胞腫脹和肝竇直徑減小的出現(xiàn)相關聯(lián)，血小板是NASH早期第一個浸潤肝臟的非固有細胞。進一步研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD或NASH患者肝內(nèi)血小板數(shù)量顯著高于健康對照組；對于小樣本的接受心導管插入術的NAFLD患者，在控制了他汀類藥物的使用后，抗血小板治療可以減少肝臟體積和肝脂肪含量。提示血小板在NASH病程早期就浸潤至肝臟，可能需要在代謝綜合征和NASH早期處方抗血小板藥物。

此外，抗血小板治療并非通過減輕體質(zhì)量來降低NASH小鼠血液轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟/體質(zhì)量比、肝脂肪變及NAFLD活動性積分(NAS)[9]。抗血小板治療可以抑制肝內(nèi)免疫細胞浸潤及其相關炎癥和HCC。盡管51只NASH造模小鼠中13只 (25%)在12個月時發(fā)生 HCC，但20只接受抗血小板治療小鼠均未發(fā)生HCC；而給予較低劑量抗血小板藥物對NASH動物HCC保護作用較低，提示如果按照實際體質(zhì)量給予抗血小板藥物治療相較于理想體質(zhì)量劑量會更有效。將來有必要研究肥胖和代謝綜合征對抗血小板藥物藥代動力學和療效的影響。

Malehmir等[9]發(fā)現(xiàn)抗血小板治療改變了肝內(nèi)免疫細胞群，從而可能通過調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境來阻止NASH和HCC的發(fā)生。肝臟庫普弗細胞表面的跨膜蛋白CD44與透明質(zhì)酸的結合與NASH相關。接受抗血小板治療的NASH小鼠肝臟中庫普弗細胞群與正常對照組更相似。用氯膦酸鹽脂質(zhì)體處理NASH造模小鼠降低肝臟庫普弗細胞群，結果肝內(nèi)血小板數(shù)量減少和NAS均顯著降低，提示NASH時庫普弗細胞招募血小板至肝臟。另外，人血小板膜糖蛋白(GPIbα)是血小板上糖蛋白GPIb-IX-V復合物的主要配體結合成分，可結合活化的血小板、內(nèi)皮細胞和庫普弗細胞[5]。使用抗體抑制血小板源性GPIbα可抑制血小板在肝臟的募集和聚集，肝臟炎癥趨化因子數(shù)量下降伴炎癥損傷減輕，NASH進展受阻，提示庫普弗細胞介導的血小板募集和黏附在NASH發(fā)病中起重要作用，通過靶向庫普弗細胞治療NASH[9]。Malehmir等還發(fā)現(xiàn)血小板α -顆粒參與NASH和發(fā)病。除血小板黏附于庫普弗細胞外，血小板脫顆粒亦是NASH發(fā)病的關鍵步驟。有必要進一步研究以確定介導這種效應的特定生物活性蛋白并開發(fā)更特異的治療藥物。

NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，心血管疾病是NASH患者的主要死亡原因，而血小板與代謝危險因素及心血管事件有關，抗血小板治療可以影響肝外代謝信號[10]。在NASH造模小鼠中，抗血小板治療改善葡萄糖耐量，降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，從而可能有助于減少心血管事件。此外，門靜脈血栓形成是慢性肝病肝硬化的常見并發(fā)癥，且影響肝移植治療效果，而肝竇微血栓形成是門靜脈高壓發(fā)生機制之一，提示抗血小板治療還可能通過降低微血管和大血管血栓形成風險來改善NAFLD患者的預后[11]。

NAFLD發(fā)病機制復雜，受營養(yǎng)因素、遺傳與表觀遺傳、代謝和炎癥等許多因素的影響，而血小板參與多種因素作用?？寡“逯委熆梢詼p少肝內(nèi)血小板聚集和血小板-免疫細胞及血小板-肝細胞的相互作用，并抑制肝細胞炎癥因子表達和改善代謝效應。這些新發(fā)現(xiàn)有望用于NASH的無創(chuàng)診斷以及NASH相關HCC的危險分層，為NASH及其合并癥的有效治療開辟新思路。減少活化血小板的數(shù)量或針對其附著的靶點從而抑制其對炎性細胞的募集，均是NASH治療的潛在靶點。臨床上，早期使用抗血小板藥物治療有可能阻止NASH進展并降低其HCC發(fā)病風險，當前需要進一步探討肝硬化時應用抗血小板藥物的安全性以及如何避免出血風險又能有效抗小板活性。鑒于GPIbα-抗體治療自發(fā)性出血風險較低，抑制血小板GPIbα受體的治療潛力值得關注。