肝癌立體定向放療是值得探索的根治性方法

曾昭沖

2017年亞太肝癌組織(APPLE)發(fā)表《小肝癌立體定向放療亞太共識(shí)》[1]，指出立體定向放療對(duì)小肝癌有效，作為不能手術(shù)切除或射頻消融小肝癌的替代治療，同樣可以達(dá)到根治效果。之后亞太地區(qū)發(fā)表了多篇肝癌立體定向放療論文，其中有“亞洲地區(qū)肝細(xì)胞癌立體定向放療與射頻消融比較”[2]。該研究收集了亞洲7家大型醫(yī)院2 064例肝細(xì)胞肝癌(HCC)，其中1 568例接受射頻消融(RFA)，496例接受立體定向放療(SBRT)，采用傾向性評(píng)分匹配(PSM)，篩選出313對(duì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)率SBRT優(yōu)于RFA，3年局部復(fù)發(fā)率，SBRT 21%，RFA 28%(P<0.001)。分層分析顯示腫瘤最大徑>3 cm、腫瘤位于膈肌下方、介入栓塞后復(fù)發(fā)者接受SBRT局部控制率更佳。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院采用TOMO和壓腹技術(shù)治療101例小肝癌或早期肝癌患者，1、3、5年局部控制率分別為96.1%、92.1%、89.0%，1、3、5年總體生存率分別是96.9%、69%、64.3%；首治為SBRT者，1、3、5年總體生存率分別是96.3%、82%、82%，和外科手術(shù)或射頻消融相當(dāng)，無3級(jí)或3級(jí)以上不良反應(yīng)[3]。

盡管立體定向放療效果得到業(yè)界認(rèn)可，但是，尚存以下問題，值得進(jìn)一步探索。

一、缺乏隨機(jī)前瞻性臨床研究，療效參差不齊

肝癌立體定向放療論文眾多，其共同特點(diǎn)是回顧性，收集的病例分期雜，盡管都是局限于肝內(nèi)的小肝癌接受立體定向放療，但是從BCLC分期看，病例介于A期到D期，跨度大。小肝癌不等于早期肝癌，接受立體定向放療的小肝癌，有的是手術(shù)或射頻消融后殘存或復(fù)發(fā)，也有介入治療后大肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾「伟?，也有患者肝?nèi)腫瘤小于5 cm，但是肝功能Child-Pugh C 級(jí)，這些都不能歸為早期肝癌。 因此，肝癌立體定向放療的患者分期雜，療效差別很大，5年生存期介于39%～64%[1]。今年復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院報(bào)道，只要首治為立體定向放療的早期肝癌，5年生存期達(dá)到82%，結(jié)果鼓舞人心[3]。

二、效果受團(tuán)隊(duì)因素影響

立體定向放療的出現(xiàn)是放療技術(shù)進(jìn)步的結(jié)果，有了圖像引導(dǎo)下的精確放療，才能給腫瘤一次大劑量放療。目前，用于立體定向放療的設(shè)備有射波刀(CK)、拓拇刀(HT)、帶有容積調(diào)強(qiáng)的直線加速器(VMAT)，甚至也用帶有圖像引導(dǎo)的三維適形放療[2]。由于肝癌放療過程中會(huì)受到呼吸運(yùn)動(dòng)影響，必須進(jìn)行呼吸運(yùn)動(dòng)管理，不同的放療設(shè)備，其管理的方式不一樣，CK用植入金標(biāo)進(jìn)行呼吸追蹤，HT用壓腹技術(shù)限制腹式運(yùn)動(dòng)幅度，直線加速器有的用呼吸門控技術(shù)，有的用主動(dòng)呼吸控制技術(shù)[4]。這些技術(shù)復(fù)雜，放療過程中各個(gè)團(tuán)隊(duì)成員正確掌握的程度不一。不同的放療設(shè)備，完成每次放療的時(shí)間差異很大，從1～2 min到30 min以上不等，因此，同樣的放療劑量，細(xì)胞的生物效應(yīng)不同。目前缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，但已得到認(rèn)識(shí)和重視。

三、立體定向放療的定義未統(tǒng)一

目前立體定向放療的定義含糊，定義為“將放射線聚集于腫瘤靶區(qū)，給予較大劑量照射，使腫瘤產(chǎn)生局灶性破壞，而正常組織受到的損傷降至最低程度“。較大劑量應(yīng)該是多少劑量，國際上沒有明確規(guī)定，美國規(guī)定≤5次，歐洲規(guī)定≤10次，其實(shí)，這都受控于所處國家的醫(yī)保政策。對(duì)腫瘤靠近胃腸道，放療科醫(yī)生為了安全起見，防止胃腸道放射損傷，需要降低每次放療劑量，延長放療時(shí)間和次數(shù)，但是，同樣能達(dá)到根治。醫(yī)生的目的是追求安全有效，此時(shí)，不能墨守成規(guī)地追求符合醫(yī)保政策，才屬于立體定向放療。

四、立體定向放療的適應(yīng)證和禁忌證

由于立體定向放療缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅作為不能手術(shù)切除或射頻消融的小肝癌的替代治療方法，尤其適用于：(1)手術(shù)或射頻消融難度高的腫瘤，如腫瘤位于肝臟中央、肝門區(qū)、緊貼大血管，高齡患者，或伴有內(nèi)科疾病如肝功能失代償；(2)手術(shù)后殘存腫瘤(R1或R2切除)，或RFA后殘瘤；(3)介入后腫瘤殘存的鞏固治療或輔助治療；(4)術(shù)后復(fù)發(fā)或RFA復(fù)發(fā)的補(bǔ)救性治療；⑤肝癌患者肝移植前的橋接治療。只要符合小肝癌，沒有絕對(duì)禁忌證，只有相對(duì)禁忌證[5]，其相對(duì)禁忌證包括：(1)腫瘤和胃腸道距離<1 cm，此時(shí)，降低每次分割劑量或放療總劑量仍可以放療；(2)肝臟功能差或正常肝體積≤700 cm3，此時(shí)可作為移植前放療，如果患者沒有條件肝移植，則選擇降低放療劑量，盡管達(dá)不到根治量，也能減緩腫瘤的進(jìn)展。

五、立體定向放療的前景

(一)普及立體定向放療設(shè)備 美國NCCN肝癌診治指南自2018年版就明確推薦圖像引導(dǎo)下的放療(包括立體定向放療)，2019年中國衛(wèi)健委頒發(fā)的肝癌診療規(guī)范，沒有明確推薦立體定向放療，這是基于中國的國情，基于2018年中國放療學(xué)會(huì)調(diào)查，僅18.7%的放療科有立體定向放療設(shè)備，有立體定向放療設(shè)備的單位，不一定都有能力開展立體定向放療。隨立體定向放療在中國大陸增加，國產(chǎn)高端放療設(shè)備的大規(guī)模產(chǎn)出，我國才會(huì)普及肝癌的立體定向放療。

(二)與免疫治療結(jié)合，提高療效 接受立體定向放療的患者，往往不是早期肝癌，是經(jīng)過治療后殘存、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從分期看屬于中晚期，因此，結(jié)合全身抗腫瘤治療靶向或免疫治療，尤其免疫治療，可以有效控制放射野外的病灶[6-7]。研究正在進(jìn)展中。

盡管小肝癌的立體定向放療還有很多值得探索，但作為根治性治療的地位毫無疑問，不能手術(shù)切除、射頻消融的小肝癌患者，要盡可能推薦到有立體定向放療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行立體定向放療，除手術(shù)、消融和立體定向放療這三種手段是根治性，其余治療都是姑息性。腫瘤的治療原則是能根治性治療，就不該姑息性治療。