多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)周圍神經(jīng)病變治療進(jìn)展

張新蓮 孫云霞 牛宇娟 張鵬鵬

蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞腫瘤，其特點是惡性單克隆漿細(xì)胞不斷增殖，細(xì)胞基因已發(fā)生突變，通常能夠產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白［1］，導(dǎo)致器官組織損害。MM是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一［2］，約占10%，平均發(fā)病年齡67歲［3］。隨著我國人口老齡化及診斷水平的提高，每年新診斷的MM不斷增多，新的靶向藥物層出不窮，長期接受治療的患者越來越多，患者生存期明顯延長。但MM仍然難于治愈，需要不斷治療，隨著治療時間的延長，藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，如治療MM的一線藥物硼替佐米、沙利度胺等，使用后可出現(xiàn)化學(xué)藥物治療相關(guān)周圍神經(jīng)疾病（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CiPN），據(jù)文獻(xiàn)報道，CiPN發(fā)病率12.1%～90.0%，且發(fā)病率有逐年增高趨勢［4］，硼替佐米治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN）的發(fā)生率為40%~60%［5-8］，沙利度胺治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（thalidomide-induced peripheral neuropathy，TiPN）發(fā)病率差異很大，從25%~75%不等［9］?，F(xiàn)將MM治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（PN）文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤患者周圍神經(jīng)病變（MMPN）概念

PN是指發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何形式的損傷、炎癥或周圍神經(jīng)變性引起的神經(jīng)損害。PN是MM患者非常常見和重要的并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重影響MM患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者治療依從性降低，甚至藥物減量或中斷治療，嚴(yán)重影響MM患者的緩解率和治療效果。MMPN是指在MM的發(fā)展或治療過程中出現(xiàn)的PN，如神經(jīng)損傷、炎癥及或神經(jīng)變性等，臨床出現(xiàn)感覺、運(yùn)動或自主神經(jīng)受損的癥狀或體征［10-12］。

2 MMPN發(fā)病機(jī)制

2.1 疾病本身引起 據(jù)報道，由MM引起的PN發(fā)生率為1%～20%［8］。雖然MM相關(guān)PN的確切病因尚不清楚，但淀粉樣蛋白沉積、M蛋白作用于髓鞘相關(guān)糖蛋白導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病變、施萬細(xì)胞和軸突相互作用形成糖綴合物、細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷以及腫瘤直接壓迫導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等都被認(rèn)為是可能的機(jī)制，然而，其病因復(fù)雜，涉及不同的致病機(jī)制，包括小纖維損傷、節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性［9，12，13］。

2.2 藥物引起 據(jù)文獻(xiàn)報道，CiPN發(fā)病率逐年升高。由于硼替佐米和沙利度胺治療MM療效良好、價格便宜，目前是治療MM的主要一線藥物，二者都可引起PN。其中，BiPN以感覺型為主，也有出現(xiàn)混合型（感覺和運(yùn)動混合的PN），通常以遠(yuǎn)端感覺異常、麻木、燒灼感和神經(jīng)性疼痛為特征［10，14］。BiPN與劑量、給藥時間和給藥方式相關(guān)，通常是可逆的。BiPN的病理機(jī)制包括：①作用于背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞質(zhì)，產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致代謝變化；②促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子的釋放，誘導(dǎo)線粒體調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡；③硼替佐米同時可抑制神經(jīng)生長因子和遺傳因子等的轉(zhuǎn)錄［15］。在治療12個月后，TipN的發(fā)生率較高為70%，其發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。可能有關(guān)因素為：①沙利度胺會影響感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)的軸突，引起神經(jīng)毒性，尤其是有髓鞘包裹的長神經(jīng)纖維；②抗血管新生，這一作用減少了毛細(xì)血管的生成，導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血缺氧；③腫瘤壞死因子α水平的下調(diào)降低了神經(jīng)細(xì)胞的存活；④遺傳因素，如某些基因突變［16，17］。

3 MMPN臨床表現(xiàn)

MM相關(guān)的PN主要為感覺或感覺運(yùn)動性神經(jīng)病變，通常涉及節(jié)段性脫髓鞘和遠(yuǎn)端軸突變性，而不涉及背根。癥狀通常是對稱的，包括感覺異常、麻木、灼熱感和虛弱。治療出現(xiàn)的PN癥狀通常是遠(yuǎn)端的和漸近的［13］。使用硼替佐米和沙利度胺期間，會出現(xiàn)肢體麻木、感覺障礙、疼痛等。硼替佐米引起的神經(jīng)痛常在休息時出現(xiàn)，且疼痛與冷熱溫度變化有關(guān)，疼痛以腳趾和腳掌明顯，保暖可減輕疼痛。嚴(yán)重的BiPN和TiPN會導(dǎo)致反射喪失和本體感覺低下，出現(xiàn)平衡失調(diào)和步態(tài)紊亂。運(yùn)動神經(jīng)病變較少見，主要表現(xiàn)為肌肉抽搐、震顫和遠(yuǎn)端肌力減退。手足肌肉肌力減退會影響精細(xì)動作，如書寫、站立不穩(wěn)等；影響自主神經(jīng)，導(dǎo)致體位性低血壓，心動過緩，性功能障礙和便秘等［10］。

4 MMPN治療進(jìn)展

MMPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，CiPN的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。針對這些CiPN發(fā)病機(jī)制的一些治療藥物，如B族維生素、抗氧化劑、神經(jīng)生長因子等，可以減輕PN的癥狀，延緩PN的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。神經(jīng)保護(hù)藥物的應(yīng)用已成為治療MMPN的新思路［18］，但這些藥物治療效果有限，需要探索其他治療方法，比如傳統(tǒng)中醫(yī)、中藥技術(shù)聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物等，改善MMPN預(yù)后。

4.1 原發(fā)病的治療 控制原發(fā)病是治療PN的關(guān)鍵。CiPN通常與劑量相關(guān)，一旦PN發(fā)生，除了對癥治療，還需要立即調(diào)整化療藥物劑量或延長治療時間。BiPN通常發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)治療5個周期（硼替佐米累積劑量26mg/m2）之后，累積劑量達(dá)到42~45mg/m2之后達(dá)到平臺期［6，19］；BiPN引起的神經(jīng)損害是可逆的，如發(fā)生PN，除了通過調(diào)整藥物劑量，也可改變給藥頻次及給藥方式等減少PN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。有較小規(guī)模的研究指出，使用較高劑量的硼替佐米（1.5～1.6mg/m2）每周1次的方案治療，發(fā)現(xiàn)BiPN的發(fā)生率較低［20，21］，另外，硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用能夠減少嚴(yán)重的神經(jīng)病變發(fā)生［22，23］。有研究顯示，新型蛋白酶體抑制劑治療后出現(xiàn)PN的發(fā)生率相對較低。在4項卡菲佐米的Ⅱ期研究中，526名復(fù)發(fā)/難治性MM患者的治療經(jīng)驗表明，PN的總發(fā)生率為13.9%，3級PN的總發(fā)生率為1.3%，且沒有4級或更高PN。此外，所有3級PN均發(fā)生于基線1級或2級患者［24］。沙利度胺的劑量和治療持續(xù)時間是導(dǎo)致CiPN的重要因素。不同于BiPN，目前的臨床試驗證明沙利度胺的治療劑量累積到一定程度后，TiPN基本上是不可逆的。并且在治療已經(jīng)停止后也可能發(fā)生［25］。所以當(dāng)臨床上出現(xiàn)TiPN的癥狀時，需減少沙利度胺的劑量甚至停止使用。

4.2 對癥治療 建議患者通過鍛煉和物理療法輔助治療，比如平時穿寬松的衣物、溫水足浴等。其次，選用神經(jīng)保護(hù)劑如維生素B、甲鈷胺、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿、抗氧化劑（二十二碳六烯酸、α－硫辛酸、谷胱甘肽）等，以盡可能修復(fù)神經(jīng)的病理損害，來減輕PN臨床癥狀。神經(jīng)性疼痛的一線治療方法包括加巴噴丁，5%利多卡因貼劑和阿片類鎮(zhèn)痛藥（如鹽酸阿道林）；二線藥物包括拉莫三嗪，卡馬西平和阿米替林以及其他抗抑郁藥［25，26］。此外，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，針灸能夠有效改善PN癥狀，可減輕疼痛、改善生活質(zhì)量且針灸聯(lián)合甲鈷胺治療CiPN療效優(yōu)于單用甲鈷胺［27］。

4.2.1 維生素B12。PN通常也由維生素B12缺乏引起，這是由于血清B12水平低，同時伴有B12依賴的代謝物甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）和/或同型半胱氨酸（homocysteine，HCys）的升高［28］。功能性維生素B12缺乏在晚期惡性腫瘤患者中很常見［29］。一項隨機(jī)對照安慰劑臨床研究，分別對兩組患者進(jìn)行神經(jīng)毒性問卷風(fēng)險評估，研究發(fā)現(xiàn)口服維生素B12可以減輕患者的異常感覺性PN［30］，其機(jī)制可能與減少氧化應(yīng)激損傷和增加線粒體功能并促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)有關(guān)。甲鈷胺為一種內(nèi)源性維生素B12，已有研究者在動物試驗中證實，甲鈷胺在大鼠培養(yǎng)組織卵磷脂的合成和神經(jīng)元的髓鞘形成方面起到重要作用，另外，還可刺激神經(jīng)軸突再生，作用于同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程，對PN有良好的防治作用。一項單中心隨機(jī)對照臨床試驗證實，大劑量靜脈輸注甲鈷胺，能有效預(yù)防BiPN的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度［31］。

4.2.2 抗氧化劑。氧化應(yīng)激損傷在MMPN中存在重要價值。相關(guān)研究表明，就谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平而言，MMPN患者明顯低于健康對照組，而丙二醛及腺苷脫氨酶含量則明顯高于對照組［30］。相關(guān)機(jī)制的研究主要是神經(jīng)細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由于羥自由基和超氧陰離子的積聚而受損，進(jìn)而使得其髓鞘失去原本固有的功能。此外，此類作用可能損傷衛(wèi)星細(xì)胞，引起繼發(fā)性的周圍神經(jīng)功能障礙。但是抗氧化劑在MMPN中的具體作用機(jī)制并沒有大規(guī)模臨床試驗支持，仍在持續(xù)研究中。脂溶性維生素E可以通過抗氧化應(yīng)激損傷及降低α-亞麻酸和二十碳五烯酸水平等對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用。因此對于MM患者，預(yù)防性給予維生素E治療可能對減輕PN的進(jìn)展有一定療效。一項含有順鉑化療藥物的隨機(jī)對照研究中，提出提前給予維生素E（300mg/d）進(jìn)行治療的患者，PN的發(fā)生率可顯著降低［32］。這一結(jié)論在一項應(yīng)用順鉑和紫杉醇化療的患者中得到了同樣的研究結(jié)果，研究組在化療的同時給予維生素E（300mg，bid）進(jìn)行治療，其PN發(fā)生率明顯低于安慰劑組［33］。但是也有學(xué)者認(rèn)為使用維生素E會影響患者化療效果，即化療藥物氧化分解患者腫瘤細(xì)胞DNA和細(xì)胞膜的抗癌作用受到影響，患者療效受限制，但是并沒有大量的研究來證實。

4.2.3 谷氨酸鹽。在嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子mRNA的水平產(chǎn)生一定的神經(jīng)保護(hù)作用［34］。研究發(fā)現(xiàn)，對于含有紫杉醇化療的腫瘤患者，同時給予谷氨酰胺（30g/d），其PN發(fā)生率及神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度可顯著減輕［35］。研究認(rèn)為谷氨酰胺可降低化療藥物紫杉醇引起的振動感覺喪失和肢端麻木的神經(jīng)病變發(fā)生率，也可同時降低運(yùn)動和感覺神經(jīng)動作電位水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［36］。在Wang WS等［37］研究中得到了相同的結(jié)論，使用谷氨酰胺治療后的腫瘤患者較對照組相比，PN發(fā)生率可降低21.9%，而且使用周期越長下降率越明顯。另外，谷氨酸鹽不會對化療藥物的抗腫瘤作用產(chǎn)生影響［37］。

4.2.4 抗癲癇藥?？R西平是一種常見的抗癲癇藥，該藥可抑制鈉離子通道活性。臨床研究結(jié)果表明，卡馬西平和其他鈉通道阻滯劑在預(yù)防和/或克服奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性方面有顯著的作用［38］。除該藥的神經(jīng)保護(hù)作用，其酮類似物奧卡西平也可通過改善神經(jīng)元電壓依賴性鈉離子通道功能，起到保護(hù)神經(jīng)作用［25］。

4.2.5 乙酰左旋肉堿。人類中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在的乙酰左旋肉堿（acetyl lcarnitine，ALC）在游離脂肪酸的氧化過程中有重要價值。ALC具有刺激神經(jīng)生長因子受體表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞微管蛋白，預(yù)防細(xì)胞骨架損害和囊性神經(jīng)纖維化以及改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)的能力。此外，許多基礎(chǔ)和臨床研究表明，ALC可以緩解CiPN而不降低抗腫瘤藥的活性［39，40］。有一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和平行的臨床研究，共選取239例CiPN患者作為研究對象，118名受試者口服3g/d的ALC，持續(xù)8周，121名受試者服用安慰劑。在入組后的第4、8和12周對患者狀態(tài)進(jìn)行評估。研究的結(jié)果表明，在癌癥患者中，口服ALC能有效改善周圍感覺神經(jīng)病變［41］。

5 展望

化療藥物提高了MM的生存率，但其引起的PN也較常見，成為藥物治療MM的主要不良反應(yīng)和新挑戰(zhàn)。此外，PN除了與原發(fā)病以及化療藥物有關(guān)外，還與高齡、糖尿病、血管疾病、肥胖等危險因素有關(guān)。在初診MM時需全面評估PN，制定具有優(yōu)化安全性的化療方案?；熎陂g，應(yīng)預(yù)防和早期識別PN的一些相關(guān)表現(xiàn)。做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。包括減低藥物劑量、延長給藥間隔，更換化療藥物等，或盡早使用一些神經(jīng)保護(hù)劑等藥物，或聯(lián)合針灸、理療等中醫(yī)中藥技術(shù)，避免發(fā)生嚴(yán)重的、甚至不可逆的神經(jīng)損害。目前尚未有標(biāo)準(zhǔn)的、規(guī)范的MMPN評估監(jiān)測管理系統(tǒng)，使MMPN診斷及療效評估缺乏標(biāo)準(zhǔn)，治療缺乏手段。神經(jīng)保護(hù)策略的臨床應(yīng)用和基于基因型分析的CiPN危險因素識別將在未來為我們提供更多的治療選擇［42］。