56例成人still病臨床特征分析

杜文清，杜彥萍，池淑紅

成人still病(AOSD)是一種病因不明的以高熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和血白細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)的全身性炎癥性疾病。AOSD無特異性診斷方法，屬于排他性疾病，故臨床上誤診率及漏診率較高[1]。本文回顧性地分析了近10年來寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院就診的56例AOSD患者的臨床資料，總結(jié)藥物治療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、感染疾病科、急診內(nèi)科病房于2011年1月-2020年5月收治的AOSD患者56例，其中男性17例(30.36%)，女性39例(69.64%)，男女之比為1∶2.29；年齡16～72歲，平均(36.03±13.69)歲。所有患者符合1992年日本AOSD研究委員會(huì)提出的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。主要標(biāo)準(zhǔn)： ①體溫>39 ℃并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③典型皮疹；④白細(xì)胞增高>10×109/L(中性粒細(xì)胞>0.80)。次要標(biāo)準(zhǔn)：①咽痛；②淋巴結(jié)和(或)脾大；③肝功能異常；④類風(fēng)濕因子陰性和抗核抗體陰性。排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他風(fēng)濕病。以上分類標(biāo)準(zhǔn)中符合5項(xiàng)或以上(其中主要指標(biāo)符合2項(xiàng)或以上)者即可診斷為AOSD。

1.2 方法：觀察患者血常規(guī)、肝功能、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(FER)、降鈣素原(PCT)、抗核抗體(ANA)、類風(fēng)濕因子(RF)、白介素6(IL-6)、血培養(yǎng)結(jié)果。

1.3 臨床表現(xiàn)：56例患者中，55例(98.21%)發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛為最常見的臨床癥狀，有48例(85.71%)，其次為皮疹45例(80.36%)、咽痛40例(71.43%)，皮疹伴有瘙癢者18例(32.14%)，肝損害患者有13例(23.21%)，33例患者伴有肌肉酸痛(58.93%)，31例患者淋巴結(jié)腫大(55.36%)；有21例(37.50%)患者在確診AOSD時(shí)合并肺部感染；有12例患者伴有脾大、病毒感染；疾病進(jìn)展過程中有2例患者繼發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)，見表1。

1.4 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

1.4.1 血常規(guī)：56例患者均行血常規(guī)檢查，49例(87.50%)患者白細(xì)胞總數(shù)>10.0×109/L，平均值為(16.86±7.00)×109/L；41例(73.21%)患者中性粒細(xì)胞相對值>80%，平均值為(83.98±8.65)%。

1.4.2 ESR、CRP、FER檢查：51例(91.07%)患者ESR增快，平均值為(62.61±33.73)mm/H；55例(98.21%)患者CRP升高，平均值為(101.38±62.76)mg/L；所有患者FER均升高，平均值為(1718.11±443.01)ng/mL。

表1 56例AOSD患者臨床表現(xiàn)

1.4.3 肝功能檢查：轉(zhuǎn)氨酶升高患者大多數(shù)以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主。

1.4.4 IL-6檢測：22例患者行IL-6檢測，17例(77.27%)患者IL-6升高，平均值為(46.59±69.00)pg/mL。

1.4.5 骨髓穿刺：45例患者行骨髓穿刺術(shù)，37例(82.22%)為感染骨髓象，其中1例可見噬血細(xì)胞。自身免疫相關(guān)指標(biāo)常為陰性，其中41例(73.21%)ANA為陰性，100%患者RF陰性，均無自身免疫相關(guān)疾病，見表2。

表2 56例AOSD實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

1.5 治療與轉(zhuǎn)歸：本研究中22例患者使用非甾體抗炎藥物，效果不明顯，所有患者均使用激素治療，其中25例使用甲潑尼龍40～160 mg靜脈滴注，9例使用醋酸潑尼松20～60 mg口服，22例使用地塞米松5～20 mg靜脈滴注。19例聯(lián)合使用甲氨喋呤、9例聯(lián)合使用硫酸羥氯喹、7例聯(lián)合使用環(huán)孢素、1例聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺。大部分患者在使用上述治療前使用廣譜抗生素治療，且治療效果不佳。56例患者中死亡2例，其中1例合并MAS后死于重癥感染。

45例(80.36%)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后體溫高峰下降或未再發(fā)熱，皮疹消退或無新發(fā)皮疹，關(guān)節(jié)、肌肉酸痛緩解，血常規(guī)中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞相對值、ESR、CRP下降，治療好轉(zhuǎn)后出院，并將激素調(diào)整為醋酸潑尼松口服。另有11例患者在大劑量糖皮質(zhì)激素或激素沖擊治療后病情仍難以控制，體溫高峰不降、皮疹反復(fù)，炎性指標(biāo)、FER居高不降，或激素減量后病情反復(fù)，屬于難治性AOSD，其中有3例患者聯(lián)合使用人免疫球蛋白，9例使用托珠單抗(8 mg/kg)，使用托珠單抗的9例患者中有2例合并MAS，見表3。

表3 56例AOSD治療方法及病情轉(zhuǎn)歸[n(%)]

2 討論

AOSD首次由[3]Bywaters于1971年描述，發(fā)病率女性多于男性，多為中老年女性；林冰[4]在101例AOSD患者中，也發(fā)現(xiàn)女性多于男性，與本研究結(jié)果一致。本組患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，其次為咽痛、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大，與國內(nèi)相關(guān)研究一致[5]。發(fā)熱主要表現(xiàn)為弛張熱，皮疹常與發(fā)熱伴行，表現(xiàn)為熱退疹消，部分患者皮疹伴有瘙癢，大部分患者伴有肌肉酸痛。56例患者中有13例合并肝損，其中有4例合并肝衰竭，病因尚不明確，可能與AOSD的變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[6]，也有學(xué)者認(rèn)為可能與非甾體抗炎藥與抗生素的使用有關(guān)[7]，但針對疾病本身，在病情急性期也會(huì)出現(xiàn)肝損，這不僅是診斷本病的次要標(biāo)準(zhǔn)，還是病情活動(dòng)的指標(biāo)[8]。本研究4例肝衰竭患者入院前肝功能正常，考慮急性重度肝損傷的原因可能主要與疾病高度活動(dòng)有關(guān)。本組患者中有一半以上患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，多數(shù)患者淋巴結(jié)穿刺提示反應(yīng)性增生，均未查見惡性細(xì)胞。AOSD屬于排他性疾病，臨床上需排除感染、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究56例患者中有21例合并肺部感染，12例合并病毒感染，多數(shù)為單純皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染，部分為乙型副流感病毒感染，雖然有4例患者PCT升高，但所有患者血培養(yǎng)均為陰性，經(jīng)積極廣譜抗感染、抗病毒治療后無效。因此，應(yīng)綜合其已有的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查做出早診斷、早治療，降低誤診率。

AOSD缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，多通過血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多及炎性指標(biāo)如ESR、超敏CRP、IL-6升高及血清鐵蛋白升高來判斷，多數(shù)研究表明血清鐵蛋白指標(biāo)對AOSD有一定診斷意義，且指標(biāo)升高超過正常值5倍診斷特異性高[9]，本研究中所有患者血清鐵蛋白均明顯升高，有94.64%超過正常值5倍，可將血清鐵蛋白作為AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)和判斷療效指標(biāo)之一。若在治療過程中血清鐵蛋白居高不降，或持續(xù)上升，多提示預(yù)后不佳，具有預(yù)警作用。與既往研究一致[10]，本研究中絕大多數(shù)患者ESR、CRP、IL-6明顯升高，缺乏特異性，不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對輔助診斷及病情活動(dòng)、預(yù)后判斷提供了重要信息。

AOSD尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前主要有非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[11]，非甾體抗炎藥曾被推薦為AOSD初始治療藥物，但其應(yīng)答率僅為 20%，僅用于輕癥患者或與其他藥物合用[12]。本研究中有39.29%患者使用非甾體抗炎藥，但均與其他藥物合用，效果不佳。糖皮質(zhì)激素是目前治療AOSD的主要藥物，據(jù)報(bào)道有效率可達(dá) 76%～95%[13]，與本研究相符，其中反復(fù)高熱的患者選用地塞米松，病情危重需要激素沖擊者選用甲潑尼龍，出院時(shí)均調(diào)整為醋酸潑尼松。在免疫抑制劑的選用上，最常用的有甲氨蝶呤，其次包括環(huán)孢素、硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、環(huán)磷酰胺、來氟米特、他克莫司[14]等，本組患者中有19例合用甲氨蝶呤以減少激素劑量，其本身副作用也較少，另有7例患者選用環(huán)孢素，旨在血三系減低，或有MAS傾向時(shí)使用。

目前AOSD發(fā)病機(jī)制不明確，有研究表明IL-6可能參與了AOSD發(fā)病，并且參與了血清鐵蛋白、CRP、白細(xì)胞水平的增高[15]，托珠單抗是一種人源化抗IL-6R抗體，與IL-6R的膜結(jié)合和可溶性結(jié)合，可作為治療AOSD的有效生物制劑[16]，本研究中的11例難治性AOSD患者中有9例給予托珠單抗治療后病情好轉(zhuǎn)，但有2例患者合并MAS。MAS為AOSD嚴(yán)重并發(fā)癥之一[17]，是巨噬細(xì)胞異?；罨鸬囊园l(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大、肝功能異常等為特征的急性全身性炎癥綜合征。本研究中有2例AOSD繼發(fā)MAS，占同期研究56例AOSD患者的3.57%，比國外報(bào)道比例低[18]，考慮與研究病例數(shù)少有關(guān)。本組2例MAS均發(fā)生在AOSD復(fù)發(fā)階段，也有文獻(xiàn)報(bào)道AOSD穩(wěn)定階段也可繼發(fā)MAS，由此可見，MAS可發(fā)生于AOSD任何階段。MAS病情兇險(xiǎn)、病死率高，應(yīng)盡早識別，本組2例MAS患者中就有1例因重癥肺部感染最終死亡。托珠單抗與MAS之間的機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)榧?xì)胞因子阻斷后靶因子水平瞬間升高，從而導(dǎo)致AOSD或MAS惡化；另一個(gè)可能原因是在AOSD活動(dòng)期，產(chǎn)生的細(xì)胞因子數(shù)量大量增加，僅抑制IL-6可能導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴加劇[19]。但由于 AOSD 本身就可引起 MAS，所以很難將托珠單抗治療導(dǎo)致的MAS與AOSD繼發(fā)的MAS區(qū)別開來。