糞便嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白水平對炎性腸病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測價值

張慎聽，雍和禮，馬進(jìn)永

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，這是一類以慢性非特異性腸道炎癥為主要表現(xiàn)的疾病，具有終生復(fù)發(fā)傾向[1]。近年來，UC和CD發(fā)病率不斷上升，但治療缺乏特異性藥物[2]，大多數(shù)患者處于活動期與緩解期的反復(fù)交替中，難以治愈。目前對于炎癥性腸病發(fā)生機(jī)制亦尚不完全明確，預(yù)測和控制復(fù)發(fā)成為炎癥性腸病治療領(lǐng)域的重要課題。已有研究表明，炎癥性腸病的復(fù)發(fā)與發(fā)病年齡、病程、病變部位等因素有關(guān)[3]，但國內(nèi)對于該病復(fù)發(fā)風(fēng)險的有效監(jiān)測或預(yù)測手段的研究尚不多見。糞便嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(fECP)由嗜酸性粒細(xì)胞釋放，可清除病原體但同時損傷組織，在消化道組織免疫平衡和炎癥性腸病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[4-5]。許多研究表明[6-8]，大皰性類天皰瘡復(fù)發(fā)、ECP在黑色素瘤、缺血性腦卒中預(yù)后等臨床事件中發(fā)揮著良好的預(yù)測效能，fECP與炎癥性腸病活動度相關(guān)。本研究基于此點，探討fECP對UC和CD 3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般材料：回顧性納入2016年9月-2019年9月寧夏固原市原州區(qū)人民醫(yī)院收治的92例UC和100例CD緩解期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC和CD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②病情處于緩解期，且緩解期>入組后1個月；③年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腸道惡性病變；②妊娠和哺乳期；③伴有其他感染性腸病；④合并其他自身免疫病，以及心、肝、腎等重要器官功能嚴(yán)重異常。所有患者按4個月內(nèi)有無復(fù)發(fā)分為UC復(fù)發(fā)組(33例)、UC未復(fù)發(fā)組(59例)、CD復(fù)發(fā)組(37例)、CD未復(fù)發(fā)組(63例)。本實驗設(shè)計已由醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核。

1.2 方法：數(shù)據(jù)采集和調(diào)查內(nèi)容入組患者基本臨床資料、治療用藥、實驗室檢查結(jié)果等數(shù)據(jù)均來自原始住院病歷。排除臨床資料完整度<70%和不規(guī)律治療的病例。收集患者入組時基本資料(發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度、病程等)、治療史、實驗室結(jié)果等，記錄患者入組時和入組后1個月的fECP。比較UC復(fù)發(fā)組和UC未復(fù)發(fā)組，以及CD復(fù)發(fā)組和CD未復(fù)發(fā)組的臨床資料、fECP，入組后1個月fECP變化值ΔfECP。fECP檢測：采用一次性無菌容器獲取患者糞便標(biāo)本5 g，24 h內(nèi)-80 ℃保存，預(yù)處理前復(fù)融。取糞便標(biāo)本1.0～1.5 g，用fECP提取緩沖液按體積比1∶4稀釋，混勻。取糞便標(biāo)本混懸液1.0mL置于EP管中，于4 ℃下離心30 min(最大離心力20 800 g)，取上清液。采用日本東曹株式會社全自動酶免疫分析儀AIA-1 800，應(yīng)用熒光酶免法檢測fECP并轉(zhuǎn)化為μg/g單位。ΔfECP=入組時fECP-入組后1個月fECP。

1.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：再次出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀，改良梅奧(Mayo)評分≥3分或克羅恩病活動指數(shù)CDAI≥5，內(nèi)鏡檢查顯示腸粘膜充血水腫、潰瘍、血管紊亂等。

2 結(jié)果

2.1 UC與CD復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者資料比較：共納入192例，因失訪除去7例(UC患者4例，CD患者3例)，最終納入185例。UC復(fù)發(fā)組中有2、7、21例分別在緩解期后2、3、4個月復(fù)發(fā)，CD復(fù)發(fā)組中有8、6、20例分別在緩解期后2、3、4個月復(fù)發(fā)。UC復(fù)發(fā)組血紅蛋白低于UC未復(fù)發(fā)組，UC復(fù)發(fā)組糞隱血(+)例數(shù)、納入時fECP、ΔfECP均高于UC未復(fù)發(fā)組(均P<0.05)；CD復(fù)發(fā)組發(fā)病年齡、血紅蛋白低于CD未復(fù)發(fā)組，CD復(fù)發(fā)組C反應(yīng)蛋白、ΔfECP高于CD未復(fù)發(fā)組(均P<0.05)，見表1～4。

表1 UC復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較[n(%)]

表2 UC復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較

表3 CD復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較[n(%)]

表4 CD復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床資料比較

2.2 UC和CD患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)相關(guān)因素Logistic回歸:ΔfECP(OR=707.448，P<0.05)為UC患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素，血紅蛋白(OR=0.928，P<0.05)為保護(hù)因素；C反應(yīng)蛋白(OR=1.105，P<0.05)和ΔfECP(P<0.05)為CD患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素，見表5-表6。

表5 UC患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)相關(guān)因素Logistic回歸結(jié)果

表6 CD患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)相關(guān)因素Logistic回歸結(jié)果

2.3 不同觀察指標(biāo)對3個月內(nèi)UC和CD復(fù)發(fā)情況的預(yù)測效能：ΔfECP預(yù)測3個月內(nèi)UC復(fù)發(fā)的最佳截點為2.39，此時AUC、靈敏度分別為0.941、83.30%，診斷敏感性顯著優(yōu)于血紅蛋白(Z=3.511，P<0.05)；ΔfECP預(yù)測3個月內(nèi)CD復(fù)發(fā)的最佳截點為0.71，此時AUC、靈敏度分別為0.949、91.20%，診斷敏感性顯著優(yōu)于C反應(yīng)蛋白(Z=2.205，P<0.05)，見表7-表8。

表7 不同觀察指標(biāo)預(yù)測3個月內(nèi)UC復(fù)發(fā)情況的AUC

表8 不同觀察指標(biāo)預(yù)測3個月內(nèi)CD復(fù)發(fā)情況的AUC

3 討論

目前普遍認(rèn)為UC和CD都屬于自身免疫病，嗜酸性粒細(xì)胞在消化道免疫動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用[10]，炎性因子可刺激嗜酸性粒細(xì)胞釋放ECP[11]。由此，本研究探索ECP對炎癥性腸病復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，旨在緩解期取代腸鏡、采血檢查等侵入性操作，獲得更加方便、有效的復(fù)發(fā)預(yù)測手段。

炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為是基因易感性、環(huán)境、生活習(xí)慣交互作用的結(jié)果。本研究中，血紅蛋白為UC患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，C反應(yīng)蛋白為CD患者3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素。炎癥性腸病活動度與貧血相關(guān)[12]，血紅蛋白水平一定程度上反映了病情嚴(yán)重程度，因此可成為UC復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，但本文中其未成為CD患者復(fù)發(fā)保護(hù)因素，可能與樣本數(shù)量和納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。C反應(yīng)蛋白與克羅恩病活動性相關(guān)[13]，是評估炎癥性腸病治療效果的主要觀察指標(biāo)之一，但許多學(xué)者認(rèn)為其作為復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)的效能欠佳[14]。我們還發(fā)現(xiàn)ΔfECP為UC和CD患者復(fù)發(fā)危險因素，ΔfECP水平體現(xiàn)腸道嗜酸性粒細(xì)胞活性，一些研究中發(fā)現(xiàn)fECP水平與炎癥性腸病活動性相關(guān)[4]，這些結(jié)論均為ΔfECP作為復(fù)發(fā)預(yù)測因子提供了理論基礎(chǔ)。

本研究中ΔfECP預(yù)測3個月內(nèi)UC復(fù)發(fā)的最佳截點為2.39，診斷敏感性顯著優(yōu)于血紅蛋白；ΔfECP預(yù)測3個月內(nèi)CD復(fù)發(fā)的最佳截點為0.71，診斷敏感性顯著優(yōu)于C反應(yīng)蛋白。Amcoff[15]等研究中提到嗜酸性粒細(xì)胞可能參與UC和CD的炎癥和纖維化過程，ECP水平每翻一倍，炎癥性腸病復(fù)發(fā)風(fēng)險增加27%。Abedin[16]等報道fECP是<45歲的年輕炎癥性腸病緩解期患者病情進(jìn)展的良好預(yù)測指標(biāo)，對于糞便鈣衛(wèi)蛋白<250 mg/kg的緩解期者，fECP水平增高意味著需要修改治療方案和高復(fù)發(fā)風(fēng)險，支持了本研究結(jié)果。炎癥性腸病為慢性疾病，疾病活動度和ECP水平隨時間推移而浮動，故本研究納入ΔfECP作為復(fù)發(fā)風(fēng)險監(jiān)測工具，同時fECP減少了身體其他病變對其水平的干擾。結(jié)合本研究結(jié)果，我們認(rèn)為緩解期患者每3個月測定一次ΔfECP或可實現(xiàn)預(yù)防復(fù)發(fā)的高效干預(yù)。