啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療對局部晚期食管癌患者毒副反應(yīng)、免疫功能及生存率的影響

王宏君 陳璽龍 鄭佳儀 張潤蓮

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北 張家口 075000)

局部晚期食管癌是指TNM分期為T3～T4或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陽性，該類患者通常因為局部復(fù)發(fā)性高或難以進(jìn)行手術(shù)而采用聯(lián)合放化療的綜合治療方法來緩解疾病進(jìn)展，已成為各國指南推薦的非手術(shù)治療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-4]，患者5年生存期顯著提高[5-6]。但放化療帶來的相關(guān)不良反應(yīng)及免疫力低下影響了患者預(yù)后[7-9]。為提高局部晚期食管癌的局部控制率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高免疫力，改善預(yù)后，本研究在白蛋白紫杉醇+順鉑同步放化療方案基礎(chǔ)上加用啟膈消結(jié)湯治療局部晚期食管癌34例，并與白蛋白紫杉醇+順鉑同步放化療治療34例對照，觀察對患者毒副反應(yīng)、免疫功能及生存率的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015-01—2018-12河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科住院的局部晚期食管癌初診患者68例，組織學(xué)類型均為鱗狀細(xì)胞癌，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對照組34例，男21例，女13例；年齡49～75歲，平均(57±6.4)歲；TNM分期：T3期24例，T4期10例；腫瘤位置：胸上段10例，胸中段18例，胸下段6例。治療組34例，男22例，女12例；年齡48～77歲，平均(56±7.2)歲；TNM分期：T3期27例，T4期7例；腫瘤位置：胸上段12例，胸中段17例，胸下段5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：依據(jù)《食管癌規(guī)范化診治指南》[10]，根據(jù)臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診。中醫(yī)診斷[11]：辨證為痰氣互阻兼氣虛陽微證，證見食入不暢，吞咽不舒，胸膈痞悶伴有隱痛，時有噯氣不舒，口干，脈細(xì)弦，舌淡紅，苔薄白。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合局部晚期食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期為T3～T4期，中醫(yī)辨證為痰氣互阻兼氣虛陽微證；②年齡在20～80歲之間；③無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；④無放化療禁忌證且依從性好；⑤患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等臟器功能異常者；②活動性出血者；③患有嚴(yán)重的糖尿病或伴有嚴(yán)重感染者；④不能經(jīng)口進(jìn)食者；⑤預(yù)計生存期<3個月者；⑥過敏體質(zhì)或既往對多種藥物過敏者，或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①入組后經(jīng)查不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②未按照隨機(jī)分組進(jìn)行本研究方案治療者；③相關(guān)檢測記錄不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予同步放化療治療。放療：放射設(shè)備為美國瓦里安直線加速器，治療計劃系統(tǒng)為Eclipse治療計劃系統(tǒng)，通過CT掃描圖、食管鏡檢查及造影相結(jié)合，勾畫出腫瘤靶區(qū)(GTV)。GTV前、后外擴(kuò)0.4～0.5 cm，上、下外擴(kuò)3 cm確定臨床靶區(qū)(CTV)。CTV前、后、上、下外擴(kuò)0.3～0.5 cm確定計劃靶區(qū)(PTV)。優(yōu)化后確定放療處方劑量為2 Gy/次，每周5次，共治療6周，總劑量為60 Gy。脊髓限量PR≤45 Gy；全肺限量V20≤28%，Dmean≤18 Gy；心臟限量V30≤40%，V40≤30%?；煟鹤⑸溆米仙即?白蛋白結(jié)合型)(Fresenius Kabi USA,LLC，進(jìn)口藥品注冊證號H20130650)220 mg/m2，在無菌操作下，每瓶用0.9%氯化鈉注射液20 mL分散溶解后，按100 mg∶20 mL比例加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，第1 d。順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812)25 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1～3 d。21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加啟膈消結(jié)湯。藥物組成：沙參15 g，丹參10 g，肉蓯蓉9 g，浙貝母3 g，郁金10 g，砂仁6 g，荷葉10 g，冬凌草30 g，羌活9 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)服用6周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 近期臨床療效 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)[12]評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。CR：全部腫瘤病灶均消失，且時間超過4周以上；PR：與治療前相比，腫塊縮小>50%，且時間超過4周以上；SD：腫塊增加少于25%或縮小不超過50%；PD：出現(xiàn)新病灶或腫塊增加大于25%。

1.4.2 毒副反應(yīng) 采用美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)4.0評價化療毒性反應(yīng)，急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)(RTOG/EORTC)評價急性放療毒副反應(yīng)[13]。①NCI-CTC4.0標(biāo)準(zhǔn)。食管炎，1級：無癥狀，僅臨床或診斷觀察，不需要干預(yù)；2級：有癥狀，吞咽困難和(或)流質(zhì)飲食，需口服藥物；3級：嚴(yán)重吞咽困難，管飼飲食，腸外營養(yǎng)(TPN)或住院治療；4級：危及生命，需要急救手術(shù)干預(yù)。嘔吐，1級：24 h內(nèi)嘔吐1～2次(間隔5 min)；2級：24 h內(nèi)嘔吐3～5次(間隔5 min)；3級：24 h內(nèi)嘔吐6～10次(間隔5 min)；4級：24 h內(nèi)嘔吐>10次(間隔5 min)，需胃腸支持治療。全身乏力，1級：需休息緩解疲勞；2級：休息不能緩解疲勞，器械活動能力受限；3級：休息不能緩解疲勞，自理能力受限。厭食，1級：食欲不振，但飲食習(xí)慣未改變；2級：飲食減少，但體質(zhì)量未減輕，無營養(yǎng)不良，需口服營養(yǎng)補充劑；3級：體質(zhì)量顯著下降，營養(yǎng)不良，需進(jìn)行管飼飲食或TPN；4級：危及生命，需急救手術(shù)干預(yù)。食管感染，1級：輕度癥狀，口服藥物或不干預(yù)；2級：需要進(jìn)行干預(yù)(如口服抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物)；3級：靜脈注射抗生素、抗真菌藥物或抗病毒藥物干預(yù)；4級：危及生命的后果，需要急救治療。②RTOG/EORTC。白細(xì)胞減少，1級：(3.0～3.9)×109/L；2級：(2.0～2.9)×109/L；3級：(1.0～1.9)×109/L；4級：<1.0×109/L。血小板減少，1級：75.0×109/L～正常；2級：(50.0～74.9)×109/L；3級：(25.0～49.9)×109/L；4級：<25.0×109/L。

1.4.3 免疫功能 比較2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平變化。取患者外周血，采用肝素(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)抗凝，梯度離心法分離單個核細(xì)胞，磷酸鹽緩沖液(上海江萊生物科技有限公司)重懸混勻后，1 500 r/min離心10 min，加入抗CD3單抗(武漢默沙克生物科技有限公司)，孵育后測定CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+。

1.4.4 生存情況 CR患者每3個月復(fù)查1次，未達(dá)到CR者每月復(fù)查，隨訪2年，觀察患者1、2年生存率。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期臨床療效比較 見表1。

表1 2組近期臨床療效比較 例(%)

由表1可見，治療組RR為67.65%，DCR為100%，對照組RR為55.88%，DCR為94.12%，治療組RR、DCR高于對照組，但比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組放化療毒副反應(yīng)比較 見表2。

表2 2組放化療毒副反應(yīng)比較 例

由表2可見，治療組食管炎、嘔吐及厭食3～4級發(fā)生率及總發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均顯著低于對照組。

2.3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

由表3可見，治療后，對照組CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均較本組治療前無明顯變化(P>0.05)。治療后，治療組CD3+、CD3+CD4+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明顯降低(P<0.05)，且與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組1、2年生存率比較 隨訪2年中，對照組34例，1、2年生存率分別為73.53%(25/34)、64.71%(22/34)。治療組34例，1、2年生存率分別為79.41%(27/34)、70.59%(24/34)。2組1、2年生存率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對照組。

3 討 論

食管癌是全球第九大腫瘤，有較高的發(fā)病率與死亡率，也有鮮明的地區(qū)性特征，亞洲、東南亞等地為食管癌高發(fā)地區(qū)[14]。我國食管癌的發(fā)病率及死亡率分別約占全部惡性腫瘤的第6位、第4位，且90%為鱗狀細(xì)胞癌[15]。隨著食管癌規(guī)范化診療水平的提高，目前食管癌患者的5年生存率已經(jīng)提高至30%以上[16]。放化療仍是食管癌患者腫瘤切除術(shù)后或存在手術(shù)禁忌證患者的一線治療方法。常規(guī)診療操作中，對于身體狀況良好、耐受度好，但又無法進(jìn)行手術(shù)的局部晚期食管癌患者，多以紫杉醇聯(lián)合順鉑方案或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療，這2種方案對于即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者同樣可顯著延長生存期，使其獲益[17-18]。但同步放化療的方案對于大多數(shù)患者來說，仍存在一定耐受性差及療效欠佳的問題。紫杉醇為常用的化療藥物，不良反應(yīng)率高。而白蛋白型紫杉醇較紫杉醇藥物濃度更高，組織選擇性更好，且主要在腫瘤局部產(chǎn)生效應(yīng)，在有效提高療效的同時減少了各種不良反應(yīng)，但仍可導(dǎo)致不同程度的血液毒性、乏力等不良反應(yīng)[19]。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，可通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制而抑制腫瘤生長，具有抗癌譜廣、作用強的特點，其骨髓抑制作用較其他藥物輕，同時也是一種放療增敏劑，能提高放療效果。但順鉑具有較高的致吐性[20]。此外，放化療主要針對快速分裂的細(xì)胞以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但人體內(nèi)起重要免疫作用的白細(xì)胞由人體骨髓細(xì)胞分化而成，放化療在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時也抑制了骨髓細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致人體白細(xì)胞、血小板等減少。骨髓抑制一方面導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力、疲勞等癥狀，另一方面也導(dǎo)致患者免疫力低下，使患者處于易感狀態(tài)，同時放療利用高能射線來殺死腫瘤，不可避免地?fù)p傷食管黏膜，導(dǎo)致黏膜腫脹、炎癥，從而出現(xiàn)食管炎或食管感染等。

食管癌屬中醫(yī)學(xué)噎膈范疇，為虛實夾雜之證。《臨證指南醫(yī)案·噎膈》有載：“噎膈之證，必有瘀血、頑痰、逆氣，阻隔胃氣?！笔彻馨┎∥辉谑彻埽c肝、脾、腎三臟有關(guān)，病機(jī)關(guān)鍵在于痰濁、氣滯、血瘀交阻于食管。而化療藥物和放射線均屬“外邪熱毒”，此時進(jìn)行放化療治療，雖能抑制腫瘤細(xì)胞達(dá)到“祛邪”目的，但也損傷了人體正氣，使元陽受損。同時火熱毒邪積聚，傷津耗液，又成瘀成痰，阻礙氣機(jī)。故治宜理氣化痰，溫陽扶正。啟膈消結(jié)湯方中郁金、砂仁解郁理氣，化濕開胃；肉蓯蓉溫陽扶正；荷葉健脾祛濕，升發(fā)脾陽；沙參、浙貝母養(yǎng)陰生津，化痰散結(jié)；羌活祛寒除濕；丹參、冬凌草和胃活血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，冬凌草中含有冬凌草甲素，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制食管癌細(xì)胞的增殖及遷移[21]。

緩解率是癌癥療效的有效評價指標(biāo)，代表著患者整體預(yù)后狀態(tài)，與患者生存率直接相關(guān)。只有當(dāng)腫瘤病灶縮小到一定程度，處于可控制的狀態(tài)并長期維持時，才能說明其達(dá)到了臨床緩解，說明治療方案有效。本研究結(jié)果顯示，治療組RR及DCR高于對照組，但比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有待進(jìn)一步研究證實。免疫功能也是評價腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。研究認(rèn)為，免疫逃逸是腫瘤發(fā)病的重要機(jī)制，同時腫瘤細(xì)胞還可抑制免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，放化療導(dǎo)致的骨髓抑制等也會抑制患者免疫功能，表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞CD3+CD4+降低，CD3+CD8+升高[22-23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組CD3+、CD3+CD4+水平均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明顯降低(P<0.05)，且與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組食管炎、嘔吐及厭食3～4級發(fā)生率及總發(fā)生率也均低于對照組(P<0.05)。表明啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療可增強局部晚期食管癌患者免疫功能，且安全性高。隨訪結(jié)果顯示，治療組1、2年生存率高于對照組(P<0.05)。

綜上所述，啟膈消結(jié)湯聯(lián)合白蛋白紫杉醇+順鉑方案同步放化療治療局部晚期食管癌療效確切，能提高患者免疫功能，減輕毒副反應(yīng)，提高1、2年生存率，值得臨床進(jìn)一步研究。