扶正化瘀方聯(lián)合化療治療中、晚期非小細(xì)胞肺癌氣虛血瘀證的臨床研究※

張亞密 楊 寧 曹 迪 白琳靜 常 莎 任 革 王 征

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤二科，陜西 咸陽(yáng) 712000)

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有60例NSCLC均來源于2018-10—2020-02陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤二科住院患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各30例。2組性別、年齡、臨床分期及病理類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)》[5]中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肺腺癌或肺鱗癌，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為ⅢB、Ⅳ期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證屬于NSCLC氣虛血瘀證并符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中相關(guān)內(nèi)容。主癥：咳嗽，咯痰，痰中帶血，胸痛，氣喘。次癥：神疲乏力，氣短懶言，形體消瘦，納呆食少，面色晦黯，心悸，自汗。舌脈：舌質(zhì)黯淡或紫黯，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈細(xì)、澀、或弦。具備主癥，加2項(xiàng)或2項(xiàng)以上次癥，再參考舌脈即辨為本證。

表1 2組一般資料比較 例

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證；③年齡18～75歲，性別不限；④至少有1個(gè)客觀可測(cè)量或者可評(píng)估病灶；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG-PS)評(píng)分：0～1分；⑥肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變陰性；⑦無化療禁忌證；⑧首次接受化學(xué)治療，治療前2個(gè)月未手術(shù)、放療、口服中藥；⑨預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑩自愿參與本研究，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，自愿簽署知情同意書，具有較好的依從性，能堅(jiān)持隨訪。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理診斷不明確；②妊娠期、哺乳期婦女；③晚期危重癥患者，預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；④合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病、精神病及過敏體質(zhì)者；⑤同時(shí)合并有其他臟器的原發(fā)惡性腫瘤；⑥依從性差，不能堅(jiān)持隨訪者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①病情惡化死亡者；②不能按照規(guī)定用藥，療效無法判定者；③因自身原因放棄治療者。

1.3 治療方法

病險(xiǎn)水庫(kù)除險(xiǎn)加固事關(guān)百姓安危。每逢暴雨洪水，那些病險(xiǎn)水庫(kù)就成為懸在百姓頭上的一把利劍，給人民群眾生命財(cái)產(chǎn)安全帶來極大威脅。為此，水利部大力實(shí)施病險(xiǎn)水庫(kù)除險(xiǎn)加固工程，截至2009年年底，列入專項(xiàng)規(guī)劃的6240座病險(xiǎn)水庫(kù)各項(xiàng)前期工作全面完成，已開工建設(shè)6124座，開工率超過98%。除險(xiǎn)一座水庫(kù)，造福一方百姓，讓人們不再為頭頂上的一盆危水而懸心。

1.3.1 對(duì)照組 單純化療。肺腺癌患者采用AP方案全身化療，肺鱗癌患者采用GP方案全身化療[5]。AP方案：注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135)500 mg/m2，靜脈滴注>10 min，第1 d；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358) 75 mg/m2，避光靜脈滴注，第1 d。GP方案：注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113285] 1 000 mg/m2，靜脈滴注30～60 min，第1 d和第8 d；注射用順鉑 75 mg/m2，避光靜脈滴注，第1 d?；熤杏杷?、利尿、保肝、護(hù)胃、抗過敏、止吐等常規(guī)預(yù)防處理措施。21 d為1個(gè)周期，共觀察2個(gè)周期。

1.3.2 治療組 對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加扶正化瘀方。藥物組成：黨參30 g，黃芪30 g，醋三棱15 g，醋莪術(shù)15 g，延胡索20 g，當(dāng)歸10 g，夏枯草20 g，清半夏10 g，三七粉4 g。均采用免煎顆粒(四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司)，每日1劑，沸水沖至200 mL，分2次口服。21 d為1個(gè)周期，共觀察2個(gè)周期。2組患者圍化療期均給予相同的化療不良反應(yīng)防治措施，治療過程中監(jiān)測(cè)生命體征，必要時(shí)給予適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%，疾病控制率(DCR)=[(CR+PR+SD)/總例數(shù)]×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]對(duì)納入患者的癥狀、體征進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分，無為0分，輕度1分，中度2分，重度3分。根據(jù)治療前后的評(píng)分結(jié)果進(jìn)行中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)。顯效：證候消失，或證候積分減少≥2/3；有效：證候緩解，證候積分減少≥1/3，<2/3；無效：證候無減輕甚或加重，證候積分減少<1/3。

1.4.3 化療毒副反應(yīng) 依據(jù)WHO公布的分度標(biāo)準(zhǔn)，觀察化療藥物對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降及消化道反應(yīng)的影響，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[7]。

2 結(jié) 果

2.1 病例剔除情況 治療組30例，全部完成研究。對(duì)照組30例，其中2例因不能按規(guī)定完成治療退出研究，28例完成研究。

2.2 2組臨床療效比較 見表2。

由表2可見，治療組RR及DCR分別為50.00%(15/30)、86.67%(26/30)，對(duì)照組分別為25.00%(7/28)、64.29%(18/28)，治療組臨床療效高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 例(%)

由表3可見，治療組總有效率為90.00%(27/30)，對(duì)照組為67.86%(19/28)，治療組中醫(yī)證候療效高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。

表4 2組化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

由表4可見，治療組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降、消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為 50.00%(15/30)、 43.33%(13/30)、53.33%(16/30)，對(duì)照組分別為75.00%(21/28)、67.86%(19/28)、 78.57%(22/28)，治療組化療毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

NSCLC屬中醫(yī)學(xué)咳嗽、息賁、肺積等范疇?！峨y經(jīng)·五十六難》對(duì)肺積的癥狀做了詳細(xì)描述，“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅”?！毒霸廊珪ぬ摀p》云：“勞嗽，聲啞，聲不能出或喘息氣促者，此肺臟敗也。”形象描述了晚期NSCLC侵犯喉返神經(jīng)時(shí)的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也指出了其預(yù)后較差?？v觀古代文獻(xiàn)資料，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本原因在于正氣虧虛，無力祛邪外出。明·李中梓《醫(yī)宋必讀》言：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！苯稹?jiān)亍吨畏C(jī)要》言：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積。”

現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)肺癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)所見略同。郁仁存教授提出“內(nèi)虛學(xué)說”，認(rèn)為NSCLC的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，虛證以氣虛、陰虛為根本，晚期發(fā)生遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，證候錯(cuò)綜復(fù)雜，正氣虧虛的同時(shí)也存在明顯的瘀、痰、毒證候[8]。胡小梅等[9]分析282例晚期NSCLC患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)，氣虛為主的兼證居多，復(fù)證多為虛實(shí)夾雜。陳銳深教授認(rèn)為，NSCLC多見肺、脾、腎三臟虧虛，實(shí)證多以氣滯、血瘀、痰凝、毒聚為主[10]。我們認(rèn)為，正氣內(nèi)虛是NSCLC發(fā)生的關(guān)鍵，與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切。肺為嬌臟，不耐寒熱，邪毒入肺，留而不去，郁積胸中，壅塞氣道，致肺氣郁閉，宣發(fā)肅降不暢，水谷精微及津液無法布散，阻于局部，影響氣血運(yùn)行。子病及母，脾虛失于健運(yùn)，水濕痰飲停聚，痰凝則氣滯愈甚。脾腎先后天相互影響，導(dǎo)致脾腎雙虧。有形之血的運(yùn)行有賴于無形之氣推動(dòng)，氣機(jī)停滯則血行受阻，停滯成瘀，瘀阻脈絡(luò)，日久痰瘀癌毒交阻積聚，形成積塊，發(fā)為NSCLC。癌腫留滯使氣機(jī)郁滯愈甚，邪正相搏使正氣虛耗愈重，終成氣虛血瘀之象。多項(xiàng)研究表明，氣虛血瘀證是NSCLC的一個(gè)重要證型，普遍存在于中、晚期NSCLC患者中[11-12]。因此，我們確立了益氣扶正、活血化瘀的治療大法，并自擬扶正化瘀方治療中、晚期NSCLC。扶正化瘀方中黨參、黃芪為君藥，補(bǔ)中益氣，生津養(yǎng)血，兩藥配伍，既補(bǔ)后天脾胃之氣，又可補(bǔ)益肺氣，加強(qiáng)宗氣之生成。醋三棱、醋莪術(shù)破血逐瘀，改善氣血運(yùn)行，共為臣藥。延胡索行氣活血止痛，當(dāng)歸、三七活血補(bǔ)血，防諸活血化瘀藥行血傷血，夏枯草、清半夏清熱解毒，散結(jié)消腫，共用可促進(jìn)癭瘤瘰疬之消散，且防痰瘀易于互結(jié)之弊，更利于祛瘀之效發(fā)揮，共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣扶正、活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)之功。

研究表明，黨參菊糖、當(dāng)歸多糖是免疫佐劑，有改善免疫功能的作用[13-14]；黃芪多糖聯(lián)合順鉑可降低Lewis肺癌小鼠術(shù)后復(fù)發(fā)瘤組織中轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白CD44、CD62P及骨橋蛋白(OPN)的表達(dá)含量[15]；黃芪、莪術(shù)是臨床常用的具有代表性的益氣活血抗腫瘤中藥組合，可使腫瘤組織因子釋放減少，降低小鼠血漿中P選擇素含量，減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)周圍血小板的聚集[16-17]；延胡索根莖中分離提取的元胡多糖YhPS-1對(duì)小鼠體內(nèi)路易斯肺癌和S180細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)有顯著抑制作用[18]；夏枯草乙醇水溶液提取物對(duì)于肺癌有較強(qiáng)的化學(xué)預(yù)防作用；半夏總生物堿可對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901細(xì)胞產(chǎn)生損傷[20]。

本研究表結(jié)果明，扶正化瘀方聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC氣虛血瘀證療可明顯提高療效，控制腫瘤生長(zhǎng)，改善患者中醫(yī)證候，減輕化療毒副反應(yīng)，可為中、晚期NSCLC的治療提供借鑒。