加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘臨床研究※

周蒙恩 晏 旎 陳懿榕 林柳兵 李 勇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，上海 201203)

藥物依賴性便秘是由于患者長(zhǎng)期服用如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮所導(dǎo)致的一種頑固性便秘，不服用瀉劑則不能自主排便，可以歸屬于慢性傳輸型便秘[1-2]，是一種以病程長(zhǎng)、易反復(fù)、具藥物依賴性等為特點(diǎn)的臨床常見(jiàn)功能性疾病，臨床治療難度較大。目前西醫(yī)治療主要有藥物、飲食、心理調(diào)節(jié)、腸道微生態(tài)、生物反饋、振動(dòng)膠囊等治療方法，但也容易產(chǎn)生依賴性以及腹瀉、腹脹等不良反應(yīng)[3]。循證醫(yī)學(xué)研究表明，中醫(yī)藥在治療便秘方面安全有效，在總體療效方面優(yōu)勢(shì)明顯[4]。加味芪榔方是我們臨床常用的經(jīng)驗(yàn)方，本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、雙模擬的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀察加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究全部病例來(lái)源于2019-05—2019-12就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科門診患者。采用隨機(jī)對(duì)照、雙盲、雙模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將74例藥物依賴性便秘患者按照隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1的比例分為對(duì)照組與治療組，各37例。其中，治療組有2例治療期間剔除，共納入72例。治療組35例，男14例，女21例；年齡25～69歲，中位年齡54.14歲；病程1～30年，中位病程5.92年。對(duì)照組37例，男12例，女25例；年齡25～70歲，中位年齡51.35歲；病程1～30年，中位病程6.31年。2組年齡、性別、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①參照羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]制定。在過(guò)去的6個(gè)月內(nèi)至少有12周發(fā)生以下2項(xiàng)：1/4以上的排便費(fèi)力；1/4以上的排便干結(jié)或堅(jiān)硬；1/4以上的排便時(shí)有排便不盡感；1/4以上排便時(shí)有肛門直腸的梗阻或阻塞感；1/4以上排便時(shí)要額外幫助(手指摳挖、盆底按摩)；每周自發(fā)排糞<3次；沒(méi)有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。②1年中間斷或持續(xù)服用含蒽醌類成分瀉藥>6個(gè)月，病程>1年。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《便秘中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[6]。①主癥。排便次數(shù)減少，排便周期延長(zhǎng)，或糞質(zhì)干硬，便下困難，或排便無(wú)力，出而不暢。②次癥。氣虛：乏力懶言，納呆，腹脹，舌淡胖，苔薄白，脈弱。陰虛：手足心熱，形體消瘦，心煩少眠，舌紅，少苔，脈細(xì)。符合至少2項(xiàng)主癥，2項(xiàng)次癥。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；自愿參加本試驗(yàn)并同意簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并消化道等器質(zhì)性病變，心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾??；②合并有精神疾病史者；③妊娠期、哺乳期婦女。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)；②不按要求使用試驗(yàn)藥物或自行退出者；③觀察期間使用試驗(yàn)用藥之外藥物輔助通便；④觀察期失去聯(lián)系者。

1.2.6 倫理審批 本臨床試驗(yàn)已通過(guò)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)，醫(yī)學(xué)倫理批號(hào)：2018SHL-KYYS-22。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予加味芪榔方+乳果糖口服液治療模擬劑治療。加味芪榔方組成：黃芪15 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，全瓜蔞15 g，枳殼15 g，生白術(shù)30 g，火麻仁30 g，白芍30 g。由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科煎制并滅菌分裝，每瓶藥液規(guī)格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。乳果糖口服液模擬劑，由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作。每日1次，每次30 mL，早餐時(shí)服用。

1.3.2 對(duì)照組 予加味芪榔方模擬劑+乳果糖口服液治療。乳果糖口服液(荷蘭Abbott公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171057)30 mL，每日1次，早餐時(shí)服用。加味芪榔方模擬劑由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作(含10%加味芪榔方的水溶液)，每瓶藥液規(guī)格為500 mL。每次250 mL，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組治療均為8周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①觀察治療8周后的臨床療效。②治療前后便秘癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行。糞便性狀：Ⅳ～Ⅶ型為0分，Ⅲ型為1分，Ⅱ型為2分，Ⅰ型為3分；排便時(shí)間(min)：<10為0分，10～15為1分，15～25為2分，>25為3分；排便頻率(d/次)：1～2為0分，3為1分，4～5為2分，>5為3分；排便費(fèi)力、下墜不盡脹感、腹脹按照無(wú)、偶爾、時(shí)有、經(jīng)常分別記0、1、2、3分。③治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化，參照《功能性便秘中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[8]，將氣陰兩虛型便秘主癥排便次數(shù)、大便干結(jié)、排便無(wú)力，以及次癥納呆、腹脹、乏力、排便不盡、心煩少寐，分級(jí)量化為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，主癥對(duì)應(yīng)評(píng)分為0、2、4、6分，次癥對(duì)應(yīng)評(píng)分為0、1、2、3分。④生活質(zhì)量評(píng)分采用中文版便秘患者癥狀自評(píng)問(wèn)卷[9](PAC-SYM)及中文版便秘患者生活質(zhì)量自評(píng)問(wèn)卷[10](PAC-QOL)，對(duì)治療前后患者便秘癥狀、生活質(zhì)量進(jìn)行測(cè)評(píng)，PAC-QOL量表包括生理功能、社會(huì)心理、擔(dān)憂度及滿意度4個(gè)方面。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]，運(yùn)用尼莫地平法計(jì)算，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70%，<95%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%，<70%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重，療效指數(shù)<30%。總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.5.2 復(fù)發(fā)率 在患者治療結(jié)束后4周，對(duì)臨床痊愈、顯效、有效的患者進(jìn)行隨訪，參照文獻(xiàn)[12]計(jì)算復(fù)發(fā)指數(shù)，復(fù)發(fā)指數(shù)=(隨訪時(shí)總積分-治療后總積分)/隨訪時(shí)總積分×100%。復(fù)發(fā)指數(shù)≥30%或服用瀉藥則視為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，治療組總有效率為94.29%，對(duì)照組總有效率為81.08%，治療組明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)。

2.2 2組治療前后便秘癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，2組治療后各項(xiàng)便秘癥狀評(píng)分較治療前降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。治療后治療組較對(duì)照組評(píng)分降低明顯，除下墜不盡脹感評(píng)分外，其余各項(xiàng)評(píng)分及總積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

表2 2組治療前后便秘癥狀評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分，

由表3可見(jiàn)，2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分及總積分較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。治療后治療組較對(duì)照組評(píng)分降低明顯，除排便不盡評(píng)分外，余各項(xiàng)評(píng)分及總積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

2.4 2組治療前后PAC-SYM評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后PAC-SYM評(píng)分比較 分，

由表4可見(jiàn)，2組治療后PAC-SYM評(píng)分較治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。治療后治療組較對(duì)照組PAC-SYM評(píng)分降低明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會(huì)心理、擔(dān)憂度及滿意度評(píng)分比較 見(jiàn)表5。

由表5可見(jiàn)，2組治療后PAC-QOL生理功能、社會(huì)心理、擔(dān)憂度及滿意度評(píng)分較治療前均降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。治療后治療組較對(duì)照組PAC-QOL降低明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

表5 2組治療前后PAC-QOL生理功能、社會(huì)心理、擔(dān)憂度及滿意度評(píng)分比較 分，

2.6 2組復(fù)發(fā)率比較 見(jiàn)表6。

由表6可見(jiàn)，治療組復(fù)發(fā)6例(18.18%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)16例(53.33%)。2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

表6 2組復(fù)發(fā)率比較 例(%)

3 討 論

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變及社會(huì)心理因素的影響，便秘的發(fā)病率隨之上升[13]。而長(zhǎng)期便秘可以誘發(fā)肝病、結(jié)腸癌、乳腺疾病及心腦血管疾病，嚴(yán)重者危及生命[14]。由于患者對(duì)慢性便秘缺乏正確的認(rèn)識(shí)，造成了瀉藥的濫用，擾亂了腸道的正常生理功能，腸道不能產(chǎn)生正常的蠕動(dòng)和排便反射，造成糞便的堆積，加重腸道的負(fù)擔(dān)[15]，進(jìn)而需要藥物幫助排便，如此惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致藥物依賴性便秘的形成。其中蒽醌類藥物是臨床常用的瀉藥，其作用于腸道神經(jīng)系統(tǒng)，可增強(qiáng)腸道動(dòng)力，刺激腸道分泌[16]，在臨床應(yīng)用廣泛。而蒽醌類瀉藥可破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的吸收、分泌及運(yùn)動(dòng)發(fā)生改變[17]，導(dǎo)致腸黏膜損傷，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和損失，當(dāng)足夠多的細(xì)胞被破壞時(shí)，腸黏膜的特征性色素沉著出現(xiàn)，導(dǎo)致結(jié)腸黑變病[18]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)便秘的論述頗多，早在《內(nèi)經(jīng)》就有如大便難、閉便溲難、不能大便等描述，后世又有脾約、陰結(jié)、陽(yáng)結(jié)等稱謂。便秘病位在大腸，基本病機(jī)是大腸傳導(dǎo)功能失常，糟粕停于腸道，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而造成便質(zhì)干燥堅(jiān)硬。中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)藥物依賴性便秘病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬于虛秘的范疇。藥物依賴性便秘患者因長(zhǎng)期服用攻伐藥物，伐傷陽(yáng)氣，致氣機(jī)失調(diào)，進(jìn)而引起五臟六腑功能失常，氣血津液生化乏源，腸道津液虧虛，則腸腑失潤(rùn)，氣機(jī)失調(diào)，推動(dòng)乏力，糟粕停于腸道而成燥結(jié)，如朱丹溪《丹溪心法·燥結(jié)》云：“如妄以峻利藥逐之, 則津液走, 氣血耗, 雖暫通而即秘矣。”另因患者疾病反復(fù)遷延，氣血津液漸虧，臟腑氣化功能失調(diào)，加之藥毒纏綿難去，部分患者又因年老，氣血津液本不足，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病遷延難愈。在臨床上氣陰兩虛型的便秘較多，誠(chéng)如張景岳《景岳全書(shū)》云: “凡病涉虛損而大便秘結(jié)不通，則硝、黃攻擊等劑必不可用。若勢(shì)有不得不通者，宜此主之，此用通于補(bǔ)之劑也。”對(duì)于虛損而致大便不通的當(dāng)用塞因塞用之法，慎用攻下之法。結(jié)合藥物依賴型便秘的病因病機(jī)，我們確立益氣養(yǎng)陰、潤(rùn)腸通便為其治療大法，并自擬加味芪榔方治療。

加味芪榔方是我們自擬方芪榔合劑的改良方劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)芪榔合劑可以調(diào)節(jié)血清P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、水通道蛋白(AQP)及Cajal間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)促進(jìn)排便[19-21]。前期臨床研究表明芪榔合劑治療氣陰兩虛型便秘的療效更好[22]，但對(duì)于藥物依賴型便秘患者，服藥后存在排便依舊費(fèi)力，腹痛無(wú)法緩解，停用后復(fù)發(fā)快的現(xiàn)象，為此對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。因原方中望江南[23]含有蒽醌類化合物，有瀉劑依賴之弊[24]，故在加味芪榔方中將其除去，另外加入生白術(shù)、火麻仁、生白芍增加潤(rùn)腸通便的功效。加味芪榔方方中黃芪為補(bǔ)氣之要藥，氣旺則血旺，臟腑功能得健，故水谷精微得以化生；檳榔善行氣消積，尤專利腸胃之氣，且可通利二便；知母甘寒滋潤(rùn)，可生津潤(rùn)燥，常用于腸燥便秘；玉竹味甘，性微寒，善養(yǎng)肺胃之陰，與知母配伍共奏“增水行舟”之功；瓜蔞子與火麻仁味甘質(zhì)潤(rùn)，富含油脂，長(zhǎng)于潤(rùn)腸通便；枳殼與瓜蔞皮為伍可理氣寬胸，消痞除脹；生白術(shù)既能燥濕利水，復(fù)能健脾行氣；白芍不僅可養(yǎng)血潤(rùn)燥，亦能緩急止痛。全方攻補(bǔ)兼施，以溫和潤(rùn)下為主，輔以溫通補(bǔ)益之法，體現(xiàn)中醫(yī)標(biāo)本兼治的治療思想，具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，增加胃腸動(dòng)力的作用[25]；檳榔中的檳榔堿具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用[26]；知母水煎液具有通便作用[27]；瓜蔞有效成分能具有抑菌致瀉的作用[28]；火麻仁油能具有明顯的潤(rùn)腸、通便功能[29]，白術(shù)、枳殼中的有效成分具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用[30-31]。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照、雙盲、雙模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用中西醫(yī)療效評(píng)價(jià)探究加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘的有效性。因該病起病緩慢，病程較長(zhǎng)，病因病機(jī)復(fù)雜難，治療困難，癥狀容易反復(fù)，故從患者角度出發(fā)，重視患者自覺(jué)癥狀的改善及生活質(zhì)量，從身心兩方面進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果提示加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴型便秘療效優(yōu)于乳果糖口服液，因?yàn)槠洳缓祯惓煞?，故而不易產(chǎn)生藥物依賴，可以規(guī)范性指導(dǎo)患者用藥，復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期療效顯著，同時(shí)可以減輕患者便秘臨床癥狀，改善患者生理功能、社會(huì)心理、擔(dān)憂度及滿意度，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念思想。另外加味芪榔方臨床使用安全，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新藥奠定了一定基礎(chǔ)，值得臨床推廣。