吸入性肺炎研究進(jìn)展

舒方茂 宋寧 張宇

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染性疾病科,石家莊050000

吸入性肺炎 (aspiration pneumonia,AP)是肺炎的常見類型之一。AP多發(fā)于有基礎(chǔ)疾病的老年人,且易反復(fù)發(fā)作,遷延不愈,在臨床上有較高發(fā)病率和病死率。盡管對(duì)AP的病原生物學(xué)和發(fā)病機(jī)制的了解不斷加深,但仍缺乏明確的定義或診斷標(biāo)準(zhǔn),易發(fā)生誤診。因此,本文回顧了近年來的研究進(jìn)展,對(duì)AP的概念、發(fā)病特點(diǎn)、病原學(xué)、病理生理學(xué)、診斷和治療的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 AP的概念

誤吸是指口咽部?jī)?nèi)容物或胃內(nèi)容物反流吸入至喉部和下呼吸道的現(xiàn)象[1-2]。誤吸發(fā)生后,患者立刻出現(xiàn)刺激性嗆咳、氣急甚至哮喘,稱為顯性誤吸;患者誤吸當(dāng)時(shí) (＞1 min)不出現(xiàn)咳嗽等外部體征,沒有刺激性嗆咳、氣急等癥狀,稱為隱性誤吸,常被漏診[2]。發(fā)生誤吸后可導(dǎo)致AP、反流性肺炎/吸入性肺泡炎、肺膿腫和氣道阻塞等[1]。

AP通常是指存在誤吸風(fēng)險(xiǎn)的患者,吸入含有致病菌的口咽內(nèi)容物時(shí)發(fā)生的急性細(xì)菌性肺炎[1-2]。反流性肺炎/吸入性肺泡炎通常是指存在反流風(fēng)險(xiǎn)的患者誤吸無菌胃內(nèi)容物后引起的急性、無菌性、化學(xué)性肺損傷,最初是無菌的,隨后有細(xì)菌感染的可能[2]。AP、反流性肺炎可重疊存在,但發(fā)生機(jī)制不同,治療側(cè)重點(diǎn)不同,區(qū)別其概念很重要。

隱性誤吸又稱隱匿性吸入/慢性隱匿性吸入或微量吸入,是指長(zhǎng)期反復(fù)誤吸鼻、咽、喉、牙周分泌物,但無咳嗽等其他癥狀[2-3]。隱性誤吸被認(rèn)為與多種呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān),包括間質(zhì)性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、COPD、慢性咳嗽和肺移植排斥反應(yīng)等[4]。隱性誤吸并不少見,但通常無癥狀,易被忽視,同時(shí)難以確診。

2 AP的發(fā)病特點(diǎn)

2.1 AP的發(fā)病率和病死率 既往關(guān)于AP發(fā)病率和病死率的研究大多局限于特定患者群,如卒中及術(shù)后患者。近期,Wu等[5]采用美國(guó)國(guó)家住院患者樣本數(shù)據(jù)庫分析了2002年和2012年406 798例住院AP患者,其中年齡＜65歲84 200例 (20.7%),≥65歲322 598例 (79.3%)。AP的總發(fā)病率由0.82/10萬 (2002年)下降至0.71/10萬(2012年),住院死亡率由18.6%下降至9.8%;≥65歲患者的發(fā)病率由4.07/10萬下降至3.09/10萬,住院死亡率由20.7%下降至11.3%,高齡、非教學(xué)醫(yī)院診治為院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Palacios-Ce?a等[6]采用西班牙國(guó)家醫(yī)院數(shù)據(jù)庫對(duì)2003年1月至2013年12月75歲及以上的老年住院患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性觀察研究,AP的發(fā)病率為0.27%,病死率為32%,AP的再入院風(fēng)險(xiǎn)男性和女性分別為20.95%和16.64%,高齡、男性、并發(fā)癥多、再入院AP的住院死亡率更高。Nonaka等[7]利用日本診斷程序組合數(shù)據(jù)庫分析了2010-2015年某醫(yī)院63 390例住院患者,AP的發(fā)病率為0.67%,病死率為13.6%。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏普通人群AP發(fā)病率的數(shù)據(jù),2項(xiàng)研究顯示年齡＞60歲和年齡＞55歲住院患者中AP的發(fā)病率分別為13.36%和14.00%[8-9]。AP作為一種發(fā)病機(jī)制獨(dú)特的肺炎,涵蓋在社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎之內(nèi),據(jù)估計(jì),AP約占社區(qū)獲得性肺炎的5%～15%,占醫(yī)院獲得性肺炎的比例尚未可知[10]。

2.2 AP的危險(xiǎn)因素 關(guān)于AP的危險(xiǎn)因素尚未達(dá)成共識(shí)[11]。通常認(rèn)為AP的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素包括:(1)吞咽功能障礙,可見于食管疾病,如食管運(yùn)動(dòng)障礙、頭頸部和食管腫瘤、食管狹窄等,還可見于神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如癲癇、多發(fā)性硬化、帕金森病、腦卒中、癡呆等,以及COPD和氣管插管機(jī)械通氣;(2)意識(shí)障礙,可見于神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (如腦卒中)、心臟驟停、藥物影響、全身麻醉、醉酒等;(3)胃內(nèi)容物反流增加,如胃食管反流、管飼等;(4)咳嗽反射減低,可見于藥物影響、飲酒、腦卒中、癡呆、退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、意識(shí)障礙等[10]。多種危險(xiǎn)因素同時(shí)存在可增加罹患AP的可能。

不同人群罹患AP的危險(xiǎn)因素不同。在虛弱的老年人罹患AP的危險(xiǎn)因素包括13項(xiàng),按照證據(jù)級(jí)別的高低分別為:高齡、男性、肺部疾病、吞咽困難、糖尿病 (2a);嚴(yán)重癡呆、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶缺失/缺失基因型、口腔健康不良 (2b);營(yíng)養(yǎng)不良 (3a);帕金森病、使用抗精神病藥物、質(zhì)子泵抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (3b)。腦血管疾病、心力衰竭和吸煙是否為AP的危險(xiǎn)因素研究證據(jù)不一致。吞咽困難作為老年AP的危險(xiǎn)因素與嚴(yán)重癡呆、帕金森病、腦血管病、營(yíng)養(yǎng)不良以及使用抗精神病藥物等因素?；祀s在一起[12]。

除吞咽功能障礙和癡呆外,老年醫(yī)學(xué)護(hù)理中心的老年人罹患AP的危險(xiǎn)因素還應(yīng)關(guān)注反復(fù)吸痰和脫水狀態(tài)[13]。60歲以上腦卒中患者罹患AP的危險(xiǎn)因素為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分和吞咽困難[14]。圍手術(shù)期AP的危險(xiǎn)因素包括食管下括約肌功能下降、氣道保護(hù)反射減低和口腔衛(wèi)生不佳。影響食管下括約肌功能的因素包括胃過度膨脹、藥物影響、吸煙史以及食管裂孔疝和賁門失弛緩癥等疾病,導(dǎo)致氣道保護(hù)反射減低的因素主要是腦卒中病史[15]。經(jīng)內(nèi)鏡治療術(shù)后發(fā)生AP的危險(xiǎn)因素包括高齡、手術(shù)時(shí)間＞30 min、血液透析、腦卒中病史、肺功能異常、麻醉輔助[16-18]。髖部骨折患者并發(fā)AP的危險(xiǎn)因素主要是營(yíng)養(yǎng)不良、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)和手術(shù)延遲[19]。心血管術(shù)后罹患AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為患有腦血管疾病和術(shù)后神經(jīng)功能缺損[20]。一氧化碳中毒患者發(fā)生AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為意識(shí)障礙、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高和暴露時(shí)長(zhǎng)[21]。局部晚期頭頸癌最終化療或生物放療后發(fā)生AP的危險(xiǎn)因素包括飲酒、服用安眠藥、口腔衛(wèi)生不良、治療前低蛋白血癥和合并其他惡性腫瘤[22]。

3 AP的病原學(xué)

近年的研究發(fā)現(xiàn),AP的病原學(xué)發(fā)生了巨大的變化。20世紀(jì)60～80年代學(xué)者們認(rèn)為厭氧菌是AP的主要致病菌,并以擬桿菌屬、普氏菌屬、梭菌屬和胃鏈球菌屬為主。隨著實(shí)驗(yàn)室檢查手段的提高,人們發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、需氧菌也是AP的常見致病菌,與醫(yī)院獲得性肺炎相似[9-10]。近年來,隨著肺部生物地理學(xué)孤島適應(yīng)模型、環(huán)境梯度模型等模型的出現(xiàn),肺內(nèi)微生態(tài)平衡可能成為肺炎的重要影響因素。目前觀點(diǎn)認(rèn)為肺微生態(tài)平衡可能是通過細(xì)菌遷入和清除以及反饋回路來維持 (遷入是指口咽部細(xì)菌移動(dòng)至肺部主要通過微吸入;清除的機(jī)制主要通過纖毛清除和咳嗽)。隨著靶向聚合酶鏈反應(yīng)、16S核糖體RNA(16Sr RNA)基因測(cè)序和宏基因組學(xué)的發(fā)展,對(duì)下呼吸道微生物群的認(rèn)識(shí)得到了提升。一項(xiàng)對(duì)急性卒中患者口腔微生物群的研究發(fā)現(xiàn)了103種不同的細(xì)菌種群,其中29種未在人體口腔微生物組數(shù)據(jù)庫(human oral microbiome database,HOMD)上報(bào)道過,該研究中檢出率第10位的細(xì)菌種系型為豬鏈球菌,且不是HOMD中的一種,豬鏈球菌感染患者可能是因與豬或豬肉制品有職業(yè)性接觸。檢出率第13位、第19位同時(shí)未在HOMD中報(bào)道的分別為Treponema pedis、Streptococcus pseudopneumoniae。但這些新的微生物是否是病原體尚不確定[23]。

4 AP的病理生理學(xué)

AP是吸入內(nèi)源性菌群負(fù)荷超出人體自身防御能力的結(jié)果[11]。AP的嚴(yán)重程度取決于誤吸、誤吸物的性質(zhì)、發(fā)生誤吸的頻率、細(xì)菌的毒力及宿主防御能力等多種因素。當(dāng)誤吸量較少時(shí),通過啟動(dòng)機(jī)體的自然防御功能和免疫反應(yīng),可防御吸入所致肺損傷,通常無臨床癥狀。針對(duì)AP的自然防御屏障主要包括聲門閉合、咳嗽反射、黏膜纖毛清除功能和肺泡巨噬細(xì)胞吞噬等。而一次大量誤吸或反復(fù)多次誤吸,或宿主防御能力下降,則可發(fā)生不同程度、多種形式的AP。

一次大量誤吸口腔內(nèi)容物,可刺激人體的咳嗽反射,患者如意識(shí)清楚,咳嗽反射存在,可出現(xiàn)劇烈的嗆咳,吸入物進(jìn)入下呼吸道,可刺激氣道平滑肌收縮,氣道痙攣,嚴(yán)重者出現(xiàn)類似于哮喘的癥征,患者可因缺血缺氧而窒息。吸入物進(jìn)入肺組織,可激活肺部炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為炎細(xì)胞浸潤(rùn),并分泌多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肺損傷/ARDS[24]。吸入物內(nèi)的細(xì)菌等病原微生物可于肺組織定植并繁殖,產(chǎn)生毒素,進(jìn)一步加重肺部的炎癥反應(yīng),并可能入血,形成肺膿毒癥,繼之向其他部位播散。肺部無菌性和感染性炎癥如持續(xù)發(fā)展,可致肺組織結(jié)構(gòu)破壞、液化壞死,形成膿腫,也可形成機(jī)化性肺炎,遷延不愈。

反復(fù)多次誤吸可引起肺內(nèi)慢性炎癥,炎細(xì)胞分泌多種血管生成因子、淋巴管生成因子和其他細(xì)胞因子引起血管、淋巴管生成,多種類型的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白降解重構(gòu),血管生成和淋巴管生成進(jìn)一步促進(jìn)了免疫細(xì)胞的補(bǔ)充,從而增強(qiáng)了慢性炎癥[25]。另一方面,炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6水平升高,可激活呼吸道、骨骼肌和吞咽肌中的calpains系統(tǒng) (鈣依賴型途徑)和凋亡相關(guān)蛋白酶caspase-3,導(dǎo)致肌纖維蛋白降解,并進(jìn)一步激活泛素-蛋白酶體蛋白降解途徑,以及自噬通路,誘發(fā)肌肉減少癥,尤其是吞咽肌肉的減少,與吞咽困難的加重有直接關(guān)系[26],從而加重反復(fù)誤吸,這是一個(gè)惡性循環(huán)。

5 AP的診斷

迄今,AP的診斷缺乏統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)。吸入物的容積、吸入頻率、吸入物的性質(zhì)、細(xì)菌的毒力、獲得AP的場(chǎng)所(社區(qū)獲得或醫(yī)院獲得)以及患者的基礎(chǔ)疾病不同,其臨床表現(xiàn)差異很大,呼吸系統(tǒng)癥狀可表現(xiàn)為無癥狀,也可表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸窘迫?？砂橛腥戆Y狀,如發(fā)熱,但約1/3以上的患者,尤其是老年患者可不伴有發(fā)熱。值得注意的是,約30%社區(qū)獲得性吸入性肺炎和19%護(hù)理院獲得性吸入性肺炎患者出現(xiàn)精神狀態(tài)改變,社區(qū)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性吸入性肺炎和醫(yī)療保健相關(guān)吸入性肺炎患者精神障礙的發(fā)生率分別為5.1%、12.7%和18.6%,提示AP患者較社區(qū)獲得性肺炎患者更容易出現(xiàn)精神障礙[11]。AP患者的病情演變可表現(xiàn)為急性、亞急性或緩慢進(jìn)展。吸入損傷可累及氣道或肺實(shí)質(zhì),體檢可正常,也可出現(xiàn)氣道痙攣或肺實(shí)變體征,無特異性。

由于臨床癥狀不典型,AP的診斷主要取決于3個(gè)方面:存在誤吸史 (可見的誤吸)、危險(xiǎn)因素和胸片出現(xiàn)典型的重力依賴性肺段滲出影,仰臥位時(shí)見于上葉的下段或后葉的上段,立位時(shí)見于下葉的基底段[10]。2010年日本發(fā)布了AP專家共識(shí),結(jié)合危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和吞咽功能檢查診斷AP,對(duì)有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短、心動(dòng)過速等臨床表現(xiàn)者,影像學(xué)有肺部炎癥表現(xiàn),如有明確的誤吸現(xiàn)象 (直接觀察到)可確診AP;有肺部炎癥表現(xiàn),同時(shí)存在吞咽功能障礙可擬診AP;有肺部炎癥表現(xiàn),可能有吞咽功能障礙可疑診AP[27]。但AP早期胸部影像學(xué)資料可能是陰性的,且需與負(fù)壓肺水腫鑒別,后者常出現(xiàn)雙側(cè)、對(duì)稱性的肺部浸潤(rùn)影,多發(fā)生在全身麻醉、窒息或溺水,同時(shí)也可能伴有誤吸。AP與反流性肺炎?；旌洗嬖?難以鑒別。尚未證實(shí)降鈣素原、α-淀粉酶等生物標(biāo)志物在AP診斷中的作用[10]。

6 AP的治療

6.1 抗生素治療 對(duì)發(fā)生誤吸且胸片異常者,以及胸片正常但病情嚴(yán)重,出現(xiàn)休克或需要?dú)夤懿骞苷?應(yīng)給予抗生素治療。如懷疑化學(xué)性肺炎,由于預(yù)防性使用抗生素不能增加臨床獲益,且可能出現(xiàn)抗生素相關(guān)不良反應(yīng)[28],即使胸片異常,對(duì)輕中度患者,密切監(jiān)測(cè)臨床和影像學(xué)結(jié)果,不建議給予抗生素,在48 h后重新評(píng)估,對(duì)重癥患者,應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療[10]。

抗菌藥物的選擇應(yīng)針對(duì)患者可能吸入的病原體、發(fā)病場(chǎng)所,并考慮到細(xì)菌多耐藥風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)菌多耐藥的危險(xiǎn)因素包括在過去的90 d曾使用廣譜抗生素、住院至少5 d等。對(duì)于大多數(shù)社區(qū)獲得性吸入性肺炎患者,氨芐西林-舒巴坦、碳青霉烯或呼吸喹諾酮類治療有效;對(duì)于嚴(yán)重牙周病、壞死性肺炎或肺膿腫患者,厭氧菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高,可聯(lián)合克林霉素。多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較低的社區(qū)獲得性吸入性肺炎患者可選擇與社區(qū)獲得性肺炎類似的治療方案;多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高者需要單獨(dú)或聯(lián)合使用哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、亞胺培南或美羅培南,也可聯(lián)合阿米卡星或多黏菌素。如有證據(jù)表明患者鼻腔或呼吸道有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植,也可聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺。胃癱、小腸梗阻、使用抗酸藥物和長(zhǎng)期居住醫(yī)療保障機(jī)構(gòu)的患者出現(xiàn)AP可選擇哌拉西林-他唑巴坦或頭孢他啶或呼吸喹諾酮類。

對(duì)治療后臨床反應(yīng)較好、無肺外感染證據(jù)者,療程建議為5～7 d;對(duì)壞死性肺炎、肺膿腫或膿胸患者,可延長(zhǎng)用藥療程。

6.2 激素的應(yīng)用 皮質(zhì)類固醇在AP治療中的作用受到所用劑量和給藥時(shí)間的影響,同時(shí)皮質(zhì)類固醇的臨床不良反應(yīng),如新增感染、高血糖、胃腸道出血等也不容忽視。確切的治療建議將取決于更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照前瞻性試驗(yàn)的結(jié)果。目前不建議常規(guī)使用激素治療AP[10]。

6.3 支持治療 AP的初始治療需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù),密切觀察病情轉(zhuǎn)歸,保持氣道通暢,預(yù)防氣道水腫,支氣管解痙及控制組織損傷最小化。根據(jù)嚴(yán)重程度和所需的護(hù)理級(jí)別,治療可包括支氣管鏡檢查、氣管插管、機(jī)械通氣和重癥監(jiān)護(hù),以及其他對(duì)癥處理措施。

7 預(yù)防

術(shù)后化學(xué)性肺炎的預(yù)防措施包括術(shù)前禁食至少8 h,避免使用導(dǎo)致誤吸和干擾吞咽的藥物,包括鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥物和抗組胺藥等。吞咽功能障礙者,特別是腦卒中合并吞咽功能障礙,需要言語和吞咽功能評(píng)估,盡可能口服而非腸內(nèi)管飼,可選擇機(jī)械性軟食、增稠流食,而不是糊狀流食和稀薄流食,并盡早進(jìn)行吞咽功能訓(xùn)練和早期活動(dòng),促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)。腸內(nèi)管飼應(yīng)取半臥位而不是仰臥位。對(duì)于口咽吞咽困難的患者,在進(jìn)食時(shí)應(yīng)盡量保持下巴向下,頭轉(zhuǎn)向一側(cè),并鼓勵(lì)少量、多次吞咽和每次吞咽后咳嗽。留置胃管在預(yù)防AP中的作用尚不明確,幽門后喂飼,即置入十二指腸空腸管預(yù)防AP并不優(yōu)于留置胃管。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可控制血壓,提高P物質(zhì)水平,促進(jìn)咳嗽,改善吞咽反射,從而可能預(yù)防AP。曾有薈萃分析表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可降低卒中后患者,尤其是亞洲患者發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)[29],但之后有研究發(fā)現(xiàn)低劑量賴諾普利不僅不能預(yù)防老年神經(jīng)性吞咽困難患者發(fā)生AP,還可能增加死亡率[30]。西洛他唑可能有類似作用的抗血小板劑在P物質(zhì)上,也被證明可以預(yù)防中風(fēng)后肺炎[31]。

改善口腔衛(wèi)生在預(yù)防AP中的作用尚不明確。5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的薈萃分析涉及非機(jī)械通氣AP高?；颊?發(fā)現(xiàn)以洗必泰口腔護(hù)理或機(jī)械口腔清潔可有效預(yù)防AP[32]。也有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充聯(lián)合每日口腔清潔可降低AP的發(fā)生率[33]。但該結(jié)果未能為近期的一項(xiàng)研究所證實(shí),以洗必泰口腔護(hù)理未能降低存在吞咽困難的療養(yǎng)院人群AP的發(fā)生率[34]。

氣管插管后AP發(fā)生率較高,約為8%,不同插管方式,包括可視喉鏡、直接喉鏡、經(jīng)鼻插管、氣管插管型喉罩通氣道和手術(shù)氣道之間AP的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。有研究表明昏迷插管患者預(yù)防性給予抗生素24 h可有效預(yù)防插管相關(guān)AP[36]。

8 結(jié)論及展望

AP是常見病,尤其多見于老年人,易反復(fù)發(fā)作,較非AP患者預(yù)后更差,應(yīng)引起重視。隨著人口老齡化進(jìn)程,AP可能呈現(xiàn)逐年增多的趨勢(shì),應(yīng)持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其發(fā)病率、死亡率,以及影響其發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并加強(qiáng)其發(fā)病機(jī)制和病理生理變化的研究。AP所感染的病原菌譜也在不斷的變化,可能與非AP患者存在差異,應(yīng)給予動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。此外,迄今尚缺乏AP診斷的金標(biāo)準(zhǔn),僅日本發(fā)布了AP診治指南,無論是歐美還是我國(guó)都缺乏AP診治指南指導(dǎo)臨床診治。關(guān)于如何預(yù)防AP,尚未達(dá)成共識(shí),也是未來研究的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突