艾爾巴韋/格拉瑞韋治療透析患者1b型丙型肝炎病毒感染的療效
——3例病例報告及文獻復習

陳 瑾，洪大情，陳莎莎，李貴森，王 莉

(1.電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院腎內科，四川 成都 610000；2.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610054)

中國丙型病毒性肝炎血清流行病學調查顯示，1～59歲人群抗丙型肝炎病毒(HCV)調整流行率為0.43%[1]。中國血液透析患者中HCV感染的發(fā)病率為9.9%，遠高于非透析人群[2]。《KDIGO慢性腎臟病中丙型肝炎的預防、診斷、評估和治療指南》推薦所有合并HCV感染的慢性腎病(CKD)患者均應行抗病毒治療，并且建議使用無干擾素治療方案[3]。目前，中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準并上市的直接抗病毒藥物(DAAs)包括索磷布韋、索磷布韋/維帕他韋、奧比帕利/帕利瑞韋/利托那韋+達塞布韋、達諾瑞韋、達卡他韋/阿舒瑞韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋等。由于多種方案在估算腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/min·1.73 m2的CKD 4～5期患者中使用容易發(fā)生不良反應，除艾爾巴韋/格拉瑞韋外均未推薦應用于透析人群[3-5]。目前國內尚無透析患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋的相關文獻，本文將在HCV感染透析患者中使用該藥的經(jīng)驗報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2018年9—10月在本院透析的HCV 感染患者。納入標準：(1)高精度HCV-RNA檢測病毒拷貝數(shù)>1.50E1 IU/mL；(2)病毒基因分型檢測為HCV 1b型。排除標準：肝硬化及肝癌患者，合并其他惡性腫瘤患者，乙型肝炎病毒以及人類免疫缺陷病毒感染患者。

1.2 治療方案 抗病毒治療方案為使用艾爾巴韋(50 mg)/格拉瑞韋(100 mg)qd，空腹或與食物同服，治療共12周。如治療過程中出現(xiàn)漏服藥物，距平時服藥時間不超過16 h，可補服一劑藥物，如超過16 h則不再補服漏服劑量，按正常給藥計劃服用下一劑藥物。患者在治療期間避免使用與艾爾巴韋/格拉瑞韋存在相互作用的藥物。

1.3 觀察指標 觀察治療前，治療后4、8、12、24周高精度HCV RNA載量的變化，以及血紅蛋白(Hb)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清清蛋白(Alb)、總膽紅素(TBiL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)變化。于治療前，治療后12、24周分別計算透析充分性指標尿素清除指數(shù)(Kt/V)，其中血液透析患者單次透析Kt/V>1.2為達標，腹膜透析患者每周總Kt/V>1.7為達標。觀察并記錄患者治療后出現(xiàn)的新發(fā)臨床癥狀。持續(xù)病毒應答(sustained virologic response，SVR12)定義為治療結束后12周血清HCV RNA檢測陰性，獲得SVR12的患者判定為臨床治愈。

1.4 HCV標本采集及檢測 患者血樣采集均為空腹，血液透析患者采血時間為透析治療前。全部血樣送醫(yī)院檢驗科完成檢測，血清高精度HCV-RNA 水平檢測和HCV基因分型檢測均使用實時熒光定量PCR，TaqMan探針法(COBAS○R Ampliprep試劑盒和泰普生物的diagnostic kit for hepatitis C virus genotyping試劑盒)。高精度HCV-RNA 水平檢測判定標準：(1)TND，未檢測到HCV-RNA。(2)<1.5E1 IU/mL，檢測到HCV-RNA，但低于檢測下限。(3)>1.00E8 IU/mL，HCV-RNA拷貝數(shù)高于檢測上限。

2 結果

2.1 一般資料 共納入3例患者，患者1、2為血液透析患者，患者3為腹膜透析患者，平均年齡(43.0±5.6)歲。見表1。

表1 3例HCV感染透析患者一般資料

2.2 治療前后病毒載量變化 3例患者艾爾巴韋/格拉瑞韋治療前HCV病毒載量為1.24E3～1.44E6 IU/mL，治療后4、8、12、24周分別檢測HCV-RNA均為TND，獲得SVR12。見表2。

表2抗病毒治療前后患者HCV病毒載量變化(IU/mL)

Table2Changes in HCV viral load in patients before and after treatment with elbasvir/grazoprevir(IU/mL)

患者治療前(IU/mL)4周8周12周24周患者11.44E6TNDTNDTNDTND患者21.24E3TNDTNDTNDTND患者36.39E5TNDTNDTNDTND

2.3 治療前后生化指標變化 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療前及治療4、8、12、24周后患者Alb、ALT、AST、TBIL無明顯變化，且AST、ALT、TBiL檢測值均在正常范圍。見表3。

表3抗病毒治療前后HCV透析患者血液生化指標對比

Table3Comparison of blood biochemical markers of HCV dialysis patients before and after treatment with elbasvir/grazoprevir

項目治療前4周8周12周24周患者1 Hb(g/L)101.1 94.083.0 93.0 90.0 Alb(g/L) 37.3 38.235.7 38.9 38.2 ALT(U/L) 15.0 8.0 9.0 10.0 10.0 AST(U/L) 21.018.018.0 20.0 20.0 TB(μmol/L) 7.2 9.6 9.7 7.3 7.0 BUN(mmol/L) 23.729.829.427.826.8 Cr(μmol/L)825.61 073.91 119.81 039.9904.9 Kt/V 2.0-- 1.8 1.7患者2 Hb(g/L)96.095.096.098.011.1 Alb(g/L)38.838.539.439.042.0 ALT(U/L) 8.010.0 8.0 7.0 5.0 AST(U/L)15.012.016.013.0 5.0 TB(μmol/L) 5.8 6.0 3.0 6.0 0.2 BUN(mmol/L)32.329.732.329.732.6 Cr(μmol/L)1 475.81 480.41 475.81 480.41 422.8 Kt/V1.1--1.41.3患者3 Hb(g/L)93.090.091.092.095.0 Alb(g/L)35.437.336.532.538.5 ALT(U/L)15.0 8.0 9.010.010.0 AST(U/L)28.020.019.022.023.0 TB(μmol/L) 5.9 6.0 7.1 6.5 6.0 BUN(mmol/L)18.917.611.9 9.620.2 Cr(μmol/L)792.9720.2793.3815.0751.7 Kt/V 1.9-- 2.2 2.0

2.4 依從性及不良反應 3例患者依從性均良好，均未漏服藥物。1例腹膜透析患者新增疲乏表現(xiàn)，但于治療結束后癥狀緩解，1例血液透析患者用藥后Hb下降>1 g，無患者因不良反應退出研究。

3 討論

透析患者多通過輸血、血液透析過程中交叉感染等途徑感染HCV。透析患者合并HCV感染后不僅增加肝疾病相關的住院率，也增加肝臟疾病和心血管疾病的死亡風險[2，6]。雖然血液透析中心通過設置傳染病透析區(qū)域，使用一次性透析器材，規(guī)范透析操作等方法，投入大量的醫(yī)療資源以防止HCV感染，但仍時有血液透析患者HCV感染報道[7-9]，尤其是近期暴發(fā)的多例東臺血液透析患者HCV感染更是成為惡性公共衛(wèi)生事件[10]。治療合并HCV感染的透析患者可消除傳染源，減少醫(yī)院感染的機會，抗HCV治療具有重要意義[11]。

然而，臨床上合并HCV感染的透析患者在選擇抗病毒藥物時受到較多限制，透析患者合并HCV感染后獲得抗病毒治療的比率僅為1.5%[2]。透析患者使用傳統(tǒng)的抗HCV治療方案干擾素+利巴韋林時可出現(xiàn)藥物清除減慢，引起嚴重不良反應，尤其是利巴韋林可誘發(fā)嚴重的溶血性貧血[12]。雖然DAAs在eGFR > 30 mL/min·1.73 m2的CKD 3期以上患者中使用不需減量，但多種方案在CKD 4～5期患者中使用受限，適用于透析患者的更少[3-5]。由于80%的索磷布韋需經(jīng)腎清除，該藥在CKD患者中血漿藥物/曲線下面積(AUC)可增高20倍，并可導致持續(xù)腎功能惡化，故不推薦在CKD 4期以下患者中使用[13]。西米匹韋只能用于eGFR>15 mL/min·1.73 m2的患者[14-15]。阿舒瑞韋在CKD 4期患者中需要減量使用。雖然沒有觀察到達卡他韋在CKD患者中存在有臨床意義的AUC改變，但因其通常需要同其他抗病毒藥物聯(lián)用而缺乏在CKD 4期以上患者中使用的依據(jù)[3-5]。2019年5月國內新上市的格卡瑞韋/哌侖他韋是全基因型抗病毒新藥，Gane等[16]研究證實，在CKD 4～5期患者中使用不需減量，該方案也受到多個指南推薦適用于透析患者，但該藥在國內多數(shù)地方目前尚無法獲得。近期Lawitz等[17]研究結果顯示，奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達塞布韋方案在透析患者中使用也具有很好的安全性和病毒清除率，但該方案尚未獲得指南推薦。

艾爾巴韋是一種HCV非結構蛋白NS5A抑制劑，可抑制病毒RNA復制和病毒裝配。格拉瑞韋是一種HVC NS3/4A蛋白酶抑制劑，對HCV編碼的多蛋白蛋白酶切和病毒復制起抑制作用。因此，艾爾巴韋/格拉瑞韋可用于治療基因1型和4型HCV感染。兩種藥物主要通過氧化代謝消除，主要排泄途徑為糞便，腎排泄劑量<1%。相對于腎功能正常的患者，伴有嚴重腎損傷的患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋后AUCs僅高1.65和1.86倍。而血液透析患者服用該藥后藥物AUC與腎功正?；颊呦嗨?。由于具有較高的蛋白結合率，血液透析僅能清除0.5%的格拉瑞韋，且不能清除艾爾巴韋，腹膜透析預期也不會清除這兩種藥物[18]。既往文獻[19]報道，艾爾巴韋/格拉瑞韋用于治療基因1型HCV感染，可有效減少透析患者肝、腎并發(fā)癥，以及死亡風險，具有良好的治療效益和經(jīng)濟學意義。

本研究中使用艾爾巴韋/格拉瑞韋進行抗病毒治療的3例透析患者均獲得SVR12，達到臨床治愈。3例患者在治療過程中均未出現(xiàn)肝功能受損的臨床癥狀及表現(xiàn)，亦未在治療過程中發(fā)生嚴重的不良反應。1例血液透析患者在治療后第4周出現(xiàn)血紅蛋白下降，第8周最明顯，但在未調整促紅素劑量和增加其他改善貧血藥物的情況下，第12周患者血紅蛋白出現(xiàn)回升。1例腹膜透析患者治療過程中出現(xiàn)疲乏現(xiàn)象，治療結束后消失。Roth等[20]觀察了HCV基因1型的CKD 4～5期224例患者(包含179例血液透析患者)使用該藥的情況，發(fā)現(xiàn)常見藥物相關不良反應可達34.5%，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、疲乏，其中疲乏發(fā)生率可達15%；此外，血紅蛋白降低至8.35～<10.0 g/dL的患者可達24.3%，提示在治療過程中應密切監(jiān)測血紅蛋白變化。但該研究同時也發(fā)現(xiàn)，患者對這些不良反應有較高的耐受性，僅有5例因為不良反應退出研究。本研究也顯示盡管在抗病毒過程中出現(xiàn)貧血加重和疲乏的不良反應，患者均能夠耐受并繼續(xù)治療，并且不良反應在停藥后緩解。

透析患者是否進行抗HCV治療需要權衡患者健康獲益、治療風險及治療費用多方面的因素[21]。盡管腹膜透析患者傳播HCV的可能性遠低于血液透析患者，但從生活質量角度考慮，如患者有治療意愿仍然可考慮抗病毒治療?，F(xiàn)今腹膜透析患者使用DAAs治療丙型肝炎的研究很少，Shuster等[22]報道了2例腹膜透析患者使用奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋；Stark等[23]報道了1例腹膜透析患者使用奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋+達塞布韋；Aggarwal等[24]報道了1例腹膜透析患者使用索磷布韋，這些報道中患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應并獲得較高治愈率。雖然藥代動力學并沒有指出腹膜透析患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋后會與血液透析患者存在不同，但目前在腹膜透析患者中使用該藥的資料還很欠缺[14]。本研究納入的1例腹膜透析患者，因為長期攜帶HCV，給工作和家庭生活造成極大困擾而主動要求治療。治療中未觀察到該患者具有不同于文獻報道的特殊不良反應及生化指標異常改變。

綜上所述，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療合并1b型HCV感染的血液透析和腹膜透析患者安全有效，且無嚴重不良反應。