中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

劉 鵬，劉 璐，申正日，邱新萍，李 平

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院 腎病科，北京 101300；2.中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所；免疫炎性疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029）

特發(fā)性膜性腎病 （idiopathic membranous nephropathy，IMN）占原發(fā)性腎小球疾病的24.1%，盡管31.7%患者可以自發(fā)緩解，但大約1/3 的患者發(fā)展為終末期腎病[1，2]。KDIGO 臨床實(shí)踐指南推薦的IMN 主要治療方法為激素與環(huán)磷酰胺（CTX）或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑結(jié)合使用，2017年浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究顯示激素與CTX 聯(lián)合可使82.1%的IMN 患者緩解[3，4]，但其面臨高復(fù)發(fā)率以及發(fā)生感染、腎功能不全等不良反應(yīng)[5，6]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療IMN 療效顯著，與西藥相比不良反應(yīng)較少[7]。本文對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療IMN 的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，以評(píng)估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane 數(shù)據(jù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)之日至2019年11月30日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索以膜性腎病、中藥、草藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、蛋白尿、尿蛋白為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以 Chinese herbal medicine、Chinese medicine、Chinese prepared medicine、Chinese herbal formula、Chinese herbs、membranous nephropathy、membranous glomerulonephritis、proteinuria 為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象年齡＞16 周歲并排除繼發(fā)因素、腎穿刺為膜性腎病患者；（3）對(duì)照組給予激素和環(huán)磷酰胺治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)給予中藥治療；（4）主要結(jié)局指標(biāo)為24h UTP、ALB，次要結(jié)局指標(biāo)為血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)組設(shè)置不合理的文獻(xiàn)，如試驗(yàn)組合用中藥、中成藥；（2）數(shù)據(jù)重復(fù)或數(shù)據(jù)無(wú)法提取。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究員獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，將題錄導(dǎo)入NoteExpress 軟件并篩選。存在分歧的文獻(xiàn)，由第3位評(píng)價(jià)者介入決定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具。采用GRADE 評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)證據(jù)的整體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果用證據(jù)概要表表示，包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不精確性、不一致性、間接性及發(fā)表偏倚等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 納入文獻(xiàn)的篩選流程

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件完成數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性可接受（I2≤50%） 時(shí)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)篤合并統(tǒng)計(jì)量；異質(zhì)性不能接受（I2＞50%）時(shí)，利用敏感性分析、亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）表示，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)采用U 檢驗(yàn)和95%可信區(qū)間（Cl）。采用Begg’s 檢驗(yàn)、Egger’s檢驗(yàn)及漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)，以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 納入試驗(yàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初次檢索到1890 篇文獻(xiàn)，最終納入10 篇RCT 文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

10 篇RCT 均為 中文 文獻(xiàn)[8～17]，共718例IMN患者，治療組364例，對(duì)照組354例。其中采用隨機(jī)數(shù)字表的文獻(xiàn)有6 篇[9，12～16]，為低風(fēng)險(xiǎn)偏移；其余文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法。1 篇文獻(xiàn)報(bào)告脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)[10]，為低風(fēng)險(xiǎn)偏移。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，均未對(duì)研究者和受試者及數(shù)據(jù)分析者采用盲法，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏移，為偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定。

2.2 對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響

2.2.1 對(duì)ALB 和24h UTP 的影響

中藥疊加激素、環(huán)磷酰胺治療IMN 對(duì)ALB、24h UTP 的影響[8～17]，文獻(xiàn)合并后的異質(zhì)性分別為I2= 87%、94%（均P＜0.01），具有高度異質(zhì)性。

敏感性分析顯示：分別剔除6 項(xiàng)研究（療程分別為2 個(gè)月、3 個(gè)月和12 個(gè)月）[8～10，13，15，16]和剔除4項(xiàng)研究[9，13，14，16]后，異質(zhì)性為I2=0%、22%，（P=0.66、0.27）。Meta 分析顯示，治療組升高ALB（療程為6個(gè)月）、降低24h UTP（療程為2～6 個(gè)月）的療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.31，95%CI （3.43，5.18）；MD=-0.87，95%CI （-0.95，-0.79），均P＜0.01]，見(jiàn)圖2、圖3。

2.2.2 對(duì)血清肌酐（Scr）的影響

8 項(xiàng)試驗(yàn)[8，10～16]比較了中藥治療IMN 對(duì)Scr 的影響，總體合并后的異質(zhì)性為I2=98%（P＜0.01），敏感性性分析顯示：剔除1 項(xiàng)試驗(yàn)[12]后，異質(zhì)性降低。對(duì)比發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)試驗(yàn)[12]治療組與對(duì)照組治療前Scr 水平顯著高于其余7 項(xiàng)試驗(yàn)。Meta 分析顯示，治療組降低Scr 的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.53，95%CI（-8.32，-4.73），P＜0.01]，見(jiàn)圖4。

2.2.3 對(duì)血清尿素氮（BUN）的影響

圖2 中藥治療IMN 對(duì)ALB 影響的森林圖

圖3 中藥治療IMN 對(duì)24 h UTP 影響的森林圖

圖4 中藥治療IMN 對(duì)Scr 影響的森林圖

圖5 中藥治療IMN 對(duì)BUN 影響的森林圖

圖6 中藥治療IMN 不良反應(yīng)的森林圖

6 項(xiàng)試驗(yàn)[8，10，11，14～16]比較了中藥治 療IMN 對(duì)BUN 的影響，總體合并后的異質(zhì)性為I2=99%（P＜0.01），敏感性分析顯示：剔除1 項(xiàng)試驗(yàn)[8]后，異質(zhì)性降低。Meta 分析顯示，治療組降低BUN 的療效與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.15，95% CI（-0.43，0.13），P=0.29]，見(jiàn)圖5。

2.3 安全性分析

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9，11～15]報(bào)道有不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療組共出現(xiàn)20例：白細(xì)胞減少5例、肝功能損7例、糖耐量異常1例、胃腸道反應(yīng)1例、肺感染2例。對(duì)照組出現(xiàn)58例：肺感染7例、肝功能損害15例、膀胱出血1例、糖耐量異常3例、白細(xì)胞減少15例、胃腸道反應(yīng)14例、急性腎功能衰竭2例、股骨頭壞死1例。Meta 分析顯示，異質(zhì)性為I2=0%，P=0.76，治療組的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.27，95% CI（0.16，0.47），P＜0.01]，見(jiàn)圖6。

2.4 GRADE 證據(jù)分級(jí)

根據(jù)GRADE 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各結(jié)局指標(biāo)的總體質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià)。ALB、24h UTP 指標(biāo)：文獻(xiàn)均盲法不完善，缺少分配隱藏；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果＞50%，漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏移；故ALB、24h UTP為極低質(zhì)量證據(jù)。

3 討論

IMN 常以水腫為首發(fā)癥狀，多數(shù)患者伴有大量蛋白尿，故劃入中醫(yī)“水腫”、“尿濁”等范疇[18]。中醫(yī)治療的整體論治、辨證施治不僅可提高患者免疫機(jī)能及西藥耐受能力，同時(shí)還可減少西藥不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究納入的10 篇文獻(xiàn)Meta 分析結(jié)果表明： 中西醫(yī)結(jié)合治療IMN 和對(duì)照組比較，能顯著升高患者的ALB，降低患者的24h UTP、Scr，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)于改善患者的BUN 方面，兩者無(wú)顯著性差異。這可能與本研究納入文獻(xiàn)的患者腎功能受損較輕、研究觀察時(shí)間較短有關(guān)，對(duì)于該結(jié)果，還需要高質(zhì)量的相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

安全性方面，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對(duì)照組。因此，應(yīng)該盡早給予中西醫(yī)結(jié)合治療IMN，有助于提高臨床療效和治療的安全性。