他達拉非5 mg治療前列腺增生繼發(fā)下尿路癥狀的薈萃分析

鄭瀚，許永德，孫吉磊，楊勇*

(1錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院泌尿外科，錦州 121000；2解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心泌尿外科，北京 100089)

前列腺增生繼發(fā)下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia，LUTS/BPH)作為一種排尿障礙性疾病，呈現(xiàn)出明顯的年齡相關性。有研究表明，組織學BPH的發(fā)病率在60歲時為50%，80歲時高達83%[1]，而50%的組織學診斷BPH患者伴有下尿路癥狀[2]。在不同種族背景下LUTS和陽痿(erectile dysfunction，ED)有著高度的相關性[3-8]，并且LUTS的嚴重程度與ED發(fā)生頻率呈正比[7,9,10]，影響患者的身體活動、性關系、社會生活和未來健康[11,12]。α受體阻滯劑(α-blockers，αBs)聯(lián)合使用5α還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitors，5αRIs)，可獲得改善LUTS的滿意效果[13]。但使用αBs以及5αRIs可能引起性功能障礙的副作用，且其不會改善與LUTS相關的性功能障礙，甚至會使癥狀加重[14]。

5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors,PDE5-Is)通過抑制5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)介導的環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)分解而放大一氧化氮/環(huán)鳥苷酸(NO/cGMP)通路的功能，引起平滑肌松弛。研究發(fā)現(xiàn)人類膀胱逼尿肌、前列腺、尿道壁均表達有PDE5[15-17]，并對平滑肌的收縮、血管內(nèi)皮功能、盆腔血流灌注起調(diào)節(jié)作用[18-23]。PDE5-Is治療BPH/LUTS的可能機制包括：增加下尿路(lower urinary tract，LUT)局部的氧合功能，調(diào)節(jié)其血流灌注；松弛膀胱頸及前列腺的平滑??；調(diào)控LUT基質(zhì)成分的增殖和分化；減弱膀胱傳入神經(jīng)活動；控制LUTS相關的炎癥[24]。已有學者在臨床中應用PDE5-Is治療下尿路癥狀并觀察到了國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)的改善[25-27]，此外在一項西地那非和阿呋唑嗪聯(lián)合應用治療下尿路癥狀的研究中，觀察到了相較于傳統(tǒng)聯(lián)合用藥更高的IPSS改善[28]，更加支持了PDE5-Is可能是治療BPH/LUTS的潛在藥物。

他達拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆抑制劑。本次研究的主要目的是通過循證醫(yī)學的原理和方法，應用薈萃分析評價他達拉非5 mg治療BPH/LUTS的有效性和安全性，為臨床治療BPH/LUTS決策制定提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

納入標準：(1)隨機安慰劑平行對照研究；(2)患者為年齡>40歲、確診為LUTS/BPH、伴或不伴有ED的男性(將患者年齡限定為>40歲，是因為LUTS/BPH多發(fā)于中老年男性，而在青年男性中發(fā)病率較低[29])；(3)干預措施為單藥應用他達拉非5 mg治療BPH/LUTS；應至少包含IPSS以及因不良事件退出研究患者人數(shù)的相關結(jié)局。排除標準：(1)非中英文的研究；(2)無法獲取分析所需要信息的研究；(3)相同原始研究的事后分析，析因分析以及重復發(fā)表的研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，EMBASE、PubMed、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov，檢索時間設定為數(shù)據(jù)庫建立至2018年10月。中文檢索詞包括“他達拉非”，“前列腺增生”，“下尿路癥狀”，“隨機”，“雙盲試驗”等；英文檢索詞包括“tadalafil”，“LUTS”，“BPH”，“randomized controlled trial”等。同時手工翻閱文獻資料，尋找相關研究。

1.2.2 研究的質(zhì)量評估 對納入研究可能存在的偏倚風險進行以下6個條目的評估：選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、不完整數(shù)據(jù)、報告偏倚、其他偏倚。評估結(jié)果匯總于偏倚風險評估表和偏倚風險總結(jié)表。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取 提取研究基本信息：研究文獻ID(第一作者加時間)或試驗注冊號、研究年限、研究地點、樣本量、實驗組及對照組細節(jié)、研究持續(xù)時間以及納入對象的情況(年齡、IPSS、入選條件等)。結(jié)局指標包括：IPSS、前列腺癥狀相關生活質(zhì)量評分(IPSS quality of life，IPSS-Qol)、最大尿流率(maximal urinary flow，Qmax)、因不良事件退出研究的患者例數(shù)和研究期間出現(xiàn)的不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAES)。

1.2.4 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADEpro證據(jù)分級評價系統(tǒng)對薈萃分析結(jié)果進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：(1)研究自身是否存在局限性；(2)研究結(jié)局是否一致，是否存在無法解釋的異質(zhì)性；(3)證據(jù)是否間接獲得；(4)結(jié)果是否精確；(5)是否存在發(fā)表偏倚的高度可能性。根據(jù)如上問題的相應回答將質(zhì)量評價結(jié)果分為高、中、低、極低4個等級，并通過質(zhì)量評估表呈現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學處理

本次分析依據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[30]提供的方法，使用ReVman 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。選擇隨機效應模型對所收集的結(jié)局統(tǒng)計量進行分析，應用倒方差模型處理連續(xù)性變量，Mantel-Haenszel模型處理二分類變量，并提供結(jié)果的95%置信區(qū)間。異質(zhì)性大小根據(jù)森林圖各置信區(qū)間重疊情況和統(tǒng)計量I2加以量化，0%

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本次分析檢索文獻318篇，其中計算機檢索318篇，手工檢索0篇。使用EndnoteX7軟件篩除重復文獻137篇，2名研究員分別獨立瀏覽文獻標題和摘要內(nèi)容，篩除不相關研究148篇。隨后對剩余文獻進行全文瀏覽，排除正在進行的研究1篇，重復數(shù)據(jù)的二次分析21篇，最后將9個隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)[32-41]納入本次薈萃分析，研究的篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的偏倚風險評估

本次納入的9個RCTs中，僅能獲取少量關于患者隨機分組和分配隱藏的確切信息。大部分研究提及了整個研究過程使用雙盲的方法，但未給出更多相關細節(jié)。盡管從全部研究獲取了本次分析所需要的結(jié)局信息，然而通過比對研究注冊號和公開的計劃書，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究存在選擇性報告。對以上結(jié)果進行綜合評估后，將本次納入研究的整體偏倚風險確定為偏倚風險不清楚。結(jié)果詳見偏倚風險評估表(圖2)和偏倚風險總結(jié)表(圖3)。

2.3 納入研究的基線信息

所有研究入組患者年齡≥45歲，均有中等嚴重程度的下尿路癥狀，既往史無明顯差異，雙肓研究周期12周，IPSS≥13，均口服給藥，1次/d。2個研究[32,40]限定入組患者必須有性活動或性愿望，4個研究[37-40]將人群限定為亞洲。更多研究細節(jié)詳見表1。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局指標薈萃分析 與安慰劑組相比，他達拉非5 mg組可改善IPSS[MD=-1.79，95%CI(-2.19, -1.39),I2=0%]和IPSS-Qol[MD=-0.26,95%CI(-0.36, -0.16),I2=0%]，但最大尿流率(Qmax)[MD=0.15, 95%CI(-0.35, 0.64),P=0.55,I2=43%]2組無統(tǒng)計學差異。詳見圖4。各指標的證據(jù)等級評定見表2。

由于 Qmax 指標I2>40%，故對Qmax的結(jié)果行敏感性分析。去除兩個效應方向明顯相反的研究(Takeda2012、Yokoyama2012)后，分析結(jié)果為[MD=0.52, 95%CI(0.08,0.97),P=0.02,I2=0%]。敏感性分析結(jié)果和原分析結(jié)果差異大，無法確定這種差異來自真正的效應差異或是偏倚混雜。我們將該證據(jù)等級評定為極低，降級原因為：研究自身限制，研究間存在異質(zhì)性(I2=43%)和結(jié)果不精確(置信區(qū)間過寬)。

2.4.2 試驗中因不良事件退出的患者比例 他達拉非5 mg組和安慰劑組相比，不會明顯增加因不良事件而退出的患者比例[RR=1.54, 95%CI(0.96, 2.49),P=0.08，I2=0%](圖5)。每1 000例使用他達拉非5 mg治療的患者將增加9例因不良事件而退出治療的患者數(shù)[95%CI(-1, 24)]。

2.4.3 不良事件 9個RCTs均詳細描述了試驗中出現(xiàn)的不良事件，其中頭痛、消化不良、背痛、肌痛及鼻咽炎是報告最多的不良事件(表3)。所有研究均未報告實驗室檢查及生命體征出現(xiàn)明顯變化。所有研究均未報告與心腦血管或性功能異常相關的不良事件。1個研究報告了1例患者出現(xiàn)了急性尿潴留并實施了留置導尿。

圖2 偏倚風險評估表

圖3 偏倚風險總結(jié)表

3 討 論

雖然在臨床應用αBs和5αRIs治療BPH/LUTS取得了不錯的治療效果，并且在聯(lián)合兩者使用時可獲得更好的癥狀改善，但是聯(lián)合治療也與較高的不良事件發(fā)生率相關[42]。應用藥物治療BPH/LUTS時，患者的依從性在診療過程中扮演了十分重要的角色。患者對αBs和5αRIs主導的治療策略表現(xiàn)出較差的依從性，聯(lián)合應用αBs和5αRIs治療的BPH/LUTS患者，隨訪12個月后僅有9%的患者繼續(xù)治療[43]。高選擇性αBs減少了血管相關不良反應發(fā)生，但與性功能相關的不良反應明顯增加[14]，藥物的不良反應無疑會降低患者的依從性，直接影響臨床結(jié)果[43]，因此對于現(xiàn)有藥物治療策略的調(diào)整依然十分必要。

本次分析結(jié)果顯示，使用他達拉非5 mg可降低IPSS評分并表現(xiàn)出良好的耐受性,且所有入選研究均未出現(xiàn)與性功能障礙相關的不良反應。而一篇專門探討藥物治療BPH/LUTS同男性射精功能障礙關系的薈萃分析顯示，無論應用αBs或者5αRIs均會明顯增加患者出現(xiàn)射精異常的風險[14]，對于存在上述性功能障礙的BPH/LUTS患者而言，他達拉非5 mg會減少患者因不良反應而產(chǎn)生的治療顧慮。男性BPH/LUTS同ED存在著高度相關性，這種相關性同LUTS的嚴重程度以及患者年齡成正比[7,9,10]，PDE5-Is作為一種治療ED的藥物，它的效果已經(jīng)得到臨床的肯定，他達拉非相較其同類藥物有著更好的ED改善效果[44]，而在本次分析納入的研究中也提示他達拉非5 mg在緩解患者LUTS的同時也可以改善其ED癥狀[32，35，36，41]。

表1 納入研究的基線特征

BPH: benign prostatic hyperplasia; ED: erectile dysfunction; IPSS: International Prostate Symptom Score; LUTS: lower urinary tract symptoms; MVV: minimum voided volume; PSA: prostate-specific antigen; PVR: postvoid residual volume; Qmax: maximal urinary flow rate; TPV: total prostate volume.*: When the prostate specific antigen is 4-10 ng/ml, it is necessary to continuously observe the prostate biopsy within 12 months.

盡管本次研究采用了敏感性較高的檢索策略，但仍有可能由于存在一些灰色文獻而遺漏相關研究。由于未采用漏斗圖對可能存在的發(fā)表偏倚進行評估，無法獲知可能存在的發(fā)表偏倚對本次分析結(jié)果的影響。我們嘗試聯(lián)系研究的相關作者，以獲得關于研究的更多信息，但并未得到相關作者回復，這可能成為本次分析偏倚的來源。

在臨床實踐中藥物治療BPH/LUTS是一個長期過程，由于本次薈萃分析的研究均為短期隨訪(12周)，分析結(jié)果顯示的短期有效性及安全性可能不足以保證長期結(jié)果的一致性，同時對不良反應的了解可能存在局限。治療BPH/LUTS應合理平衡治療收益和副作用，結(jié)合當?shù)蒯t(yī)療資源的分配考慮患者的經(jīng)濟狀況，充分尊重患者的治療意愿是十分必要的。對于無法耐受傳統(tǒng)治療藥物副反應、而又不具備手術治療絕對適應證的患者，他達拉非5 mg不失為一種選擇。

圖4 他達拉非5 mg組與安慰劑組薈萃分析森林圖

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級表

GRADE: grading of recommendations assessment,development and evaluation; IPSS: International Prostate Symptom Score; IPSS-Qol: IPSS quality of life; Qmax: maximal urinary flow rate.*downgraded by one level for study limitations: unclear or high risk of bias for one or more domains among the included studies.#downgraded by two level for inconsistency: substantial heterogeneity among the included studies.△downgraded by one level for imprecision: confidence interval crosses assumed threshold of clinically important difference.

圖5 2組中因發(fā)生不良事件退出研究患者比例的森林圖

表3 不良事件總結(jié)表