右美托咪定對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者炎癥因子及S100β蛋白的影響

張林娜，耿曉娟

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，徐州 221000)

膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis associated encephalopathy，SAE)是由全身炎癥反應(yīng)引起的彌散性神經(jīng)功能障礙，患者可出現(xiàn)注意力無(wú)法集中、記憶力明顯下降、精神恍惚甚至昏迷、定向障礙及易激惹等癥狀[1]。如何減輕SAE患者中樞性炎癥，改善患者腦損傷程度是急需解決的重要問(wèn)題。目前使用異丙酚和右美托咪定對(duì)SAE機(jī)械通氣患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療。右美托咪定是新型α2受體激動(dòng)劑，2013年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine,SCCM)重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)中成人患者疼痛、躁動(dòng)、譫妄處理臨床實(shí)踐指南中指出，機(jī)械通氣的危重患者用右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜,譫妄治療也推薦用右美托咪定[2]。而異丙酚為傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物，具有鎮(zhèn)靜、遺忘作用好、蘇醒快等特點(diǎn)，其也具有抗炎作用[3]。本研究以機(jī)械通氣的SAE患者為研究對(duì)象，比較了異丙酚和右美托咪定對(duì)炎癥因子及腦損傷的影響，旨在為SAE患者用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2017年7月至2018年12月行機(jī)械通氣的SAE患者50例，隨機(jī)數(shù)表法分為異丙酚組和右美托咪定組，每組25例。參照Chaudhry等[4]提出的SAE診治流程，當(dāng)膿毒癥患者存在如精神行為異常、注意力、記憶力和定向力下降、昏睡和昏迷等異常神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征時(shí)，通過(guò)ICU意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment model for intensive care unit，CAM-ICU)排除其他因素后診斷為SAE[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能衰竭；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；低血糖現(xiàn)象；重度營(yíng)養(yǎng)不良或腦出血；顱內(nèi)器質(zhì)性病變；影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物使用史；高鈉血癥。家屬均對(duì)鎮(zhèn)靜給藥方案知情并簽署同意書。

1.2 方法

異丙酚組患者使用異丙酚注射液(英國(guó)阿斯利康制藥公司，H20080439)鎮(zhèn)靜，負(fù)荷劑量為0.025～1.000 mg/kg，藥物的維持劑量為0.5～4.0 mg/(kg·h)，靜脈持續(xù)泵入。右美托咪定組患者均使用右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248)鎮(zhèn)靜，藥物負(fù)荷劑量為1.0 μg/kg，靜脈緩慢推注(藥物推注時(shí)間應(yīng)>10 min)，藥物維持劑量0.2～0.7 μg/(kg·h)，靜脈持續(xù)泵入。2組患者的目標(biāo)鎮(zhèn)靜程度為Ramsay(Ramsay sedation score)評(píng)分3～4分[5]，每間隔1 h結(jié)合鎮(zhèn)靜評(píng)分調(diào)整藥物使用劑量，2種藥物均持續(xù)使用3 d。

1.3 觀察指標(biāo)

2組SAE患者用藥后1 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、3 d(T4)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附法，遵照試劑盒說(shuō)明書開(kāi)展相關(guān)操作。并記錄2組患者不良反應(yīng)情況、死亡率和留住ICU時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、體溫、心率、血肌酐、乳酸、格拉斯哥評(píng)分(Glasgow Score,GCS)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; SOFA: sepsis related organ failure assessment; GCS: Glasgow score; MAP: mean arterial pressure; WBC: white blood cell; SCr: serum creatinine; Lac: lactic acid.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α和S100β

水平比較

右美托咪定組患者T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)TNF-α、S100β蛋白水平均明顯低于異丙酚組，T3、T4時(shí)間點(diǎn)IL-6水平低于異丙酚組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率和預(yù)后比較

右美托咪定組患者1例呼吸抑制，4例心動(dòng)過(guò)緩，2例低血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率為28%(7/25)。異丙酚組患者2例呼吸抑制，3例心動(dòng)過(guò)緩，4例低血壓，不良反應(yīng)率為36%(9/25)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。右美托咪定組患者4例死亡，入住ICU時(shí)間(13.19±2.26)d，異丙酚組患者2例死亡，入住ICU時(shí)間(13.07±2.16)d，2組患者預(yù)后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α和S100β水平比較

IL-6: interleukin-6; TNF-α: tumor necrosis factor-α; T1: 1 h after medication; T2: 12 h after medication; T3: 24 h after medication; T4: 3 d after medication. Compared with profolpum group,*P<0.05.

3 討 論

SAE是ICU中最常見(jiàn)的腦病，患者病情越重，死亡率越高，可達(dá)70%，是膿毒癥患者死亡的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。膿毒癥患者外周產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子，尤其是IL-6和TNF-α，可將炎癥信號(hào)傳入大腦，啟動(dòng)中樞炎癥因子的合成，引發(fā)SAE，此時(shí)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血腦屏障結(jié)構(gòu)受損，神經(jīng)細(xì)胞分泌大量的S100β蛋白入血[7,11]。這些炎癥介質(zhì)還可通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌通路，調(diào)節(jié)β-腎上腺素、γ-氨基丁酸和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和去氨加壓素的分泌，導(dǎo)致其他系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)加重，反過(guò)來(lái)會(huì)進(jìn)一步加重SAE，形成惡性循環(huán)[8]。SAE診斷治療過(guò)程中鎮(zhèn)靜可使患者應(yīng)激反應(yīng)減輕，機(jī)體氧耗降低，改善預(yù)后。右美托咪定和異丙酚是最常用的短效鎮(zhèn)靜藥物，均有抗炎作用。高水平的IL-6可導(dǎo)致神經(jīng)損傷，膿毒癥患者血清IL-6水平同患者危重程度和中樞神經(jīng)損傷均顯著相關(guān)[9]。TNF-α在SAE炎癥反應(yīng)中介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腦組織中浸潤(rùn)、神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和腦水腫[10]。S100β蛋白是腦組織損傷的標(biāo)志物, 研究表明，S100β血清濃度可作為評(píng)估SAE患者腦損害的指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)變化提示腦損害的轉(zhuǎn)歸，水平越高，存活時(shí)間越短[11，12]。

本研究結(jié)果表明，異丙酚和右美托咪定均能降低TNF-α、IL-6和S100水平，S100β變化趨勢(shì)基本一致，推測(cè)它們均可通過(guò)抑制TNF-α、IL-6的表達(dá)，降低中樞炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞分泌S100β，減輕SAE患者的腦損傷，其中右美托咪定效果更好。異丙酚的腦保護(hù)作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流，減輕膠質(zhì)細(xì)胞損傷和減少興奮性氨基酸釋放；抑制IL-6、TNF-a等的釋放而減輕腦損傷[13，14]。右美托咪啶可通過(guò)以下途徑減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低腦內(nèi)炎癥因子水平，減少遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡。(1)抑制神經(jīng)遞質(zhì)由突觸末端釋放，從而抑制腦細(xì)胞信號(hào)通路，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，降低大腦血流量、腦組織代謝率和氧耗；(2)抑制環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、抑制Toll樣受體/髓樣分化因子88/核因子-κB通路活性和凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3的表達(dá)、激活膽堿能抗炎通路，下調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)，從而降低TNF-a及IL-6 水平[15]，減輕中樞炎癥反應(yīng)，保護(hù)血腦屏障，減少S100β的釋放。另外，右美托咪定降低S100β蛋白水平，對(duì)膿毒癥患者起腦保護(hù)作用還與下列因素相關(guān)：(1)右美托咪定可激活α2腎上腺素能受體，抑制兒茶酚胺釋放，調(diào)節(jié)凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡，劑量依賴性的阻滯皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而減輕腦損害。(2)抑制電壓門控鈣通道，減少繼發(fā)性腦損傷。(3)充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可減少過(guò)度煩躁、疼痛引起的并發(fā)癥[16]。

總之，右美托咪定用于ICU中SAE機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜效果良好，并產(chǎn)生良好的程序化鎮(zhèn)靜效果，與呼吸抑制無(wú)關(guān)，且耐受性良好。但本研究結(jié)果顯示2組患者ICU 停留時(shí)間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院期間死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是由于樣本量少而導(dǎo)致結(jié)果無(wú)較大差異，后期有待大樣本研究結(jié)果證實(shí)。