同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性

朱林，章衍達(dá)，陳明月，周海波，洪梅*

(1南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南京 210011；2南京市浦口醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 211800)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是危害人類健康的常見病之一。近年來，我國冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率及患病率逐年升高且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。冠狀動(dòng)脈鈣化與脂質(zhì)氧化引起的炎癥以及無機(jī)磷酸鹽、鈣鹽在冠狀動(dòng)脈的異位沉積有關(guān)，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的典型病理改變之一，亦是粥樣斑塊負(fù)荷程度的標(biāo)志[1]。而研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌細(xì)胞增殖，在氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)刺激下，血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈鈣化，參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理發(fā)展過程[2,3]。目前關(guān)于同型半胱氨酸和冠狀動(dòng)脈鈣化關(guān)系的研究較少，本研究旨在探討同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性，以期為冠狀動(dòng)脈鈣化的臨床防治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2018年11月至2019年5月期間就診于南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科、臨床疑診為穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病并行冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢查的患者，共329例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全等冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢查的禁忌證患者；急性冠脈綜合征患者；冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)患者；冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者；近期有服用維生素B12及葉酸患者。

本研究經(jīng)患者及其家屬知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

患者入院后完整采集病史，收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、高血壓病史、腦梗死病史、糖尿病史等臨床資料。所有患者入院次日清晨(空腹時(shí)間>8 h)采集靜脈血測定同型半胱氨酸、肝功能、腎功能、血脂、血細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)。

所有入選患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢查，根據(jù)Agatston積分原理對病變血管的鈣化區(qū)域進(jìn)行冠狀動(dòng)脈鈣化積分，根據(jù)病變的CT值進(jìn)行賦分，130～199 HU為1分，200～299 HU為2分，300～399 HU為3分，≥400 HU為4分，然后乘以鈣化面積(以mm2計(jì))，最后將所有截面中各個(gè)冠狀動(dòng)脈的評分相加，得到總鈣化評分[4]。根據(jù)冠狀動(dòng)脈有無鈣化分為鈣化組和非鈣化組；鈣化組根據(jù)冠狀動(dòng)脈鈣化積分分為冠狀動(dòng)脈鈣化積分1～99分組、100～399分組和≥400分組；根據(jù)累及血管支數(shù)分為：單支、雙支及多支病變,其中，無論前降支、回旋支有無病變，左主干病變者均歸為雙支病變；如果同時(shí)合并右冠狀動(dòng)脈病變則劃分為多支病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

冠狀動(dòng)脈鈣化組的同型半胱氨酸水平高于無鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組的其他各項(xiàng)指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 鈣化組不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者同型半胱氨酸水平比較

鈣化組單支(n=53)、雙支(n=63)及多支冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者(n=58)同型半胱氨酸水平分別為(13.26±4.93)，(13.56±4.50)，(14.49±4.16)μmol/L,各組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.915,P=0.151)。

2.3 鈣化組不同冠狀動(dòng)脈鈣化積分患者同型半胱氨酸水平的比較

鈣化組不同冠狀動(dòng)脈鈣化積分患者同型半胱氨酸水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.581,P=0.030)。冠狀動(dòng)脈鈣化積分≥400分組[n=40,(14.29±4.50)μmol/L]同型半胱氨酸水平明顯高于冠狀動(dòng)脈鈣化積分1～99分組[n=89, (12.94±4.64)μmol/L;P<0.05]，冠狀動(dòng)脈鈣化積分100～399分組同型半胱氨酸水平[n=45, (14.29±4.50)μmol/L]與冠狀動(dòng)脈鈣化積分1～99分組和冠狀動(dòng)脈鈣化積分≥400分組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 冠狀動(dòng)脈鈣化積分與同型半胱氨酸的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化積分與同型半胱氨酸具有正相關(guān)性(r=0.230,95%CI0.150～0.349,P<0.001；圖1)。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，亦與冠狀動(dòng)脈鈣化的存在和嚴(yán)重程度有關(guān)。冠狀動(dòng)脈鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的典型病理改變之一，由血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化引起，造成血管內(nèi)膜鈣化[5]。目前臨床上常用的冠狀動(dòng)脈鈣化檢測方法包括冠狀動(dòng)脈CT血管成像、冠

表1 2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; UA: uric acid; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; Lp(a): lipoprotein a; WBC: white blood cell; CAC: coronary atery calcification.

圖1 同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈鈣化積分的相關(guān)性

狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲及冠狀動(dòng)脈光學(xué)相干斷層成像。近年來，冠狀動(dòng)脈CT血管成像已成為一項(xiàng)準(zhǔn)確可靠的非侵入性檢查方法，可評價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度及斑塊的性質(zhì)[6]。研究顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化程度與管腔狹窄程度存在相關(guān)性，可獨(dú)立預(yù)測心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[4]。冠狀動(dòng)脈鈣化積分是使用計(jì)算機(jī)斷層掃描評估冠狀動(dòng)脈鈣化的一種無創(chuàng)定量方法，并確立了冠狀動(dòng)脈鈣化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的關(guān)系，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的標(biāo)志物和未來心肌梗死及死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，被廣泛應(yīng)用于臨床，具有良好的臨床應(yīng)用前景[4,7]。

同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸,是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)主要通過再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫化途徑代謝，遺傳、藥物、疾病、性別、生活習(xí)慣等是影響其代謝的主要因素[8]。近來研究表明，同型半胱氨酸升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[2,8,9]。Sun等[10]對659例無臨床心血管病癥狀患者的同型半胱氨酸及冠狀動(dòng)脈CT血管成像結(jié)果相關(guān)性分析，提示同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢測到的冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度和鈣化斑塊負(fù)荷獨(dú)立相關(guān)；同型半胱氨酸可為沒有臨床癥狀的患者提供有關(guān)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的其他信息。多項(xiàng)研究證實(shí)，基因、年齡、性別、高血壓、高血糖、高血脂、腎臟疾病等多種因素影響冠狀動(dòng)脈鈣化的形成[11-13]。同型半胱氨酸作為一種細(xì)胞損傷因子，雖然在心腦血管領(lǐng)域被廣泛研究，但關(guān)于同型半胱氨酸和冠狀動(dòng)脈鈣化關(guān)系的研究較少。本研究以臨床疑診穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病329例患者為研究對象，利用冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢查計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化積分，探討同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化組同型半胱氨酸水平高于非鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示同型半胱氨酸對冠狀動(dòng)脈鈣化有一定的影響。對鈣化組病變血管支數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加，同型半胱氨酸水平逐步增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小，選擇偏倚有關(guān)。本研究引入冠狀動(dòng)脈鈣化積分并以其代表冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度，結(jié)果提示鈣化組患者同型半胱氨酸水平隨著冠狀動(dòng)脈鈣化積分的增加而升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Kim等[14]研究結(jié)果一致，提示同型半胱氨酸水平在一定程度上可反映冠狀動(dòng)脈病變鈣化的程度，可能成為冠狀動(dòng)脈鈣化形成的生物標(biāo)志物之一。

高血壓、高脂血癥、吸煙和糖尿病是具有普適性的心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等在2組中無顯著性差異，與通常對心血管風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果不相符，可能與納入研究的特定人群有關(guān)。本研究納入的是臨床疑診穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者，冠狀動(dòng)脈無鈣化組并非以健康人群為對照，其中包括69.68%的高血壓患者、35.48%的腦梗死患者以及21.29%的糖尿病患者；并且患者有使用抗血小板聚集和他汀類藥物史，而這兩類藥物可通過減少血小板激活和聚集、減少與低密度脂蛋白膽固醇降低相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)來限制血管鈣化的進(jìn)展。冠狀動(dòng)脈鈣化組和無鈣化組在既往疾病史和用藥史上并無顯著差異，2組基線特征存在可比性。

研究顯示，冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、吸煙、脂代謝紊亂、糖尿病、高血壓、炎癥標(biāo)志物增加等[11-13,15]。同型半胱氨酸作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的氧化應(yīng)激血管損傷因子，其誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)制可能是：同型半胱氨酸的細(xì)胞毒性能夠促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量過氧化氫和自由基，并抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶的表達(dá)，造成脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能改變，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。高濃度同型半胱氨酸使內(nèi)皮性一氧化氮合酶和抗磷酸化內(nèi)皮性一氧化氮合酶抗體表達(dá)降低，一氧化氮生成減少，使內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)降低，造成舒血管功能降低甚至消失，加速冠狀動(dòng)脈鈣化的病變進(jìn)程；同時(shí)高濃度同型半胱氨酸可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡途徑，參與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程，引起血管內(nèi)皮功能障礙。高濃度的同型半胱氨酸通過增強(qiáng)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的關(guān)鍵蛋白和分子的表達(dá)、影響骨橋蛋白、心肌肌凝蛋白多肽和鈣調(diào)蛋白的活性、降低線粒體ATP合成酶活性、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-2，影響細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡等誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖并導(dǎo)致鈣攝取及鈣沉積顯著增加, 增強(qiáng)堿性磷酸酶活性,誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈鈣化。高同型半胱氨酸導(dǎo)致血脂代謝紊亂，形成同型半胱氨酸內(nèi)酯等有害代謝產(chǎn)物，降低高密度脂蛋白水平，氧化修飾低密度脂蛋白，氧化型低密度脂蛋白堆積于泡沫細(xì)胞內(nèi)，沉積于動(dòng)脈壁，加速粥樣硬化斑塊鈣化；同時(shí)通過激活單核細(xì)胞，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生發(fā)展[2,16-21]。

綜上所述，同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生及冠狀動(dòng)脈鈣化的程度顯著相關(guān)，提示血漿同型半胱氨酸水平可能是冠狀動(dòng)脈鈣化的生物標(biāo)志物。臨床上可通過對同型半胱氨酸實(shí)施監(jiān)測，為冠狀動(dòng)脈鈣化的臨床防治提供新思路。但本研究由于樣本量較小，且并非以健康人群為對照，各項(xiàng)參數(shù)間的差異可能被低估，尚需更大樣本的檢測指標(biāo)，以更好地為臨床應(yīng)用服務(wù)。