兩種不同方式治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的meta分析

徐鑫令，索金珊，王欣玲

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院眼科，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院，遼寧省晶狀體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110005)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二大視網(wǎng)膜血管病，其中視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)約占80%[1]。靜脈阻塞導(dǎo)致黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏及血-視網(wǎng)膜屏障受損，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)濃度上調(diào)從而繼發(fā)黃斑水腫(macular edema,ME)，長(zhǎng)期ME可引起黃斑區(qū)感光細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致視力不可逆性損傷。雷珠單抗等抗VEGF藥物可降低炎癥血管的通透性，促進(jìn)出血吸收和ME的消退[2]，但抗VEGF藥物需反復(fù)注射才能達(dá)到穩(wěn)定效果，且會(huì)增加眼內(nèi)出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)及注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生；視網(wǎng)膜激光光凝可增加內(nèi)層視網(wǎng)膜的氧供，改善眼底血供，但易造成黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的醫(yī)源性損傷并加重ME，故兩種方法均有其局限性。理論上二者聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，一些臨床試驗(yàn)也證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用更加有效，但這些研究結(jié)論卻不完全一致。筆者旨在比較激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發(fā)ME的療效及安全性，并為其治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照研究，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 BRVO繼發(fā)ME患者，性別、年齡不限。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴視力下降或視物變形；(2)眼底檢查可見象限性火焰狀出血、棉絮斑及視網(wǎng)膜水腫；(3)光學(xué)相干斷層掃描檢查可見ME；(4)熒光素眼底血管造影檢查確診為BRVO繼發(fā)ME；(5)隨訪時(shí)間>1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非BRVO繼發(fā)的ME；(2)未能從文章中提取到充分的原始數(shù)據(jù)且索取無果；(3)未設(shè)置對(duì)照組的觀察性研究文章；(4)文獻(xiàn)中臨床研究設(shè)計(jì)不合理(如對(duì)照組設(shè)計(jì)不合理、診斷或療效判斷不規(guī)范等)；(5)隨訪時(shí)間<1個(gè)月；(6)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗，對(duì)照組患者單用玻璃體腔注射雷珠單抗。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后隨訪第1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)及黃斑中心凹厚度(central macular thickness,CMT)。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)(眼壓升高、玻璃體積血、眼內(nèi)炎等)發(fā)生情況。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Embase、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫有關(guān)治療BRVO繼發(fā)ME的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫至2019年5月。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇臨床研究并提取資料。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)(RevMan 5.3軟件)進(jìn)行meta分析。通過I2檢驗(yàn)評(píng)估各研究組間的異質(zhì)性，若存在異質(zhì)性(I2>50%,P<0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型分析。BCVA和CMT為計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，以均數(shù)差及其95%CI作為效應(yīng)尺度；隨訪期內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以O(shè)R和95%CI作為效應(yīng)尺度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Stata 12.0軟件對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行Egger′s檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

初檢文獻(xiàn)92篇，發(fā)表時(shí)間為2006年至2019年。經(jīng)閱讀題名、摘要、全文后，48篇由于研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符、重復(fù)發(fā)表等原因而被排除。最終納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，詳見表1。

2.2 納入研究的文章質(zhì)量評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)指標(biāo)為：是否采用隨機(jī)分配方法；是否采用盲法(分配方案是否隱藏，是否對(duì)研究者和受試者施盲，研究結(jié)局是否采用盲法評(píng)價(jià))；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否有其他偏倚來源。對(duì)每條指標(biāo)采用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判定。見圖1,2。

2.3 meta分析結(jié)果

從12項(xiàng)研究中提取隨訪1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)患眼BCVA和CMT的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。

2.3.1 BCVA 12項(xiàng)研究中BCVA有7項(xiàng)研究采用LogMAR(最小對(duì)數(shù)視力表)表示，有4項(xiàng)研究采用ETDRS(早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究)字母數(shù)表示，僅1項(xiàng)研究未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化用小數(shù)表示。為了統(tǒng)計(jì)方便，均換算為L(zhǎng)ogMAR視力表示[15]。分別提取研究中隨訪 1、3、6、9和12個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。各隨訪時(shí)間點(diǎn)包含的研究項(xiàng)目數(shù)依次分別為9項(xiàng)(n=961)、10項(xiàng)(n=994)、7項(xiàng)(n=829)、2項(xiàng)(n=393)、2項(xiàng)(n=393)。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為(I2=92%，P<0.001)，(I2=96%，P<0.001)，(I2=96%，P<0.001)，(I2=86%，P=0.008)，(I2=0%，P=0.320)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組隨訪1、3、6、9、12個(gè)月的BCVA與單獨(dú)注藥組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖3～7。

2.3.2 CMT 分別有10項(xiàng)(n=1 001)、11項(xiàng)(n=1 034)、8項(xiàng)(n=869)、2項(xiàng)(n=393)、2項(xiàng)(n=393)報(bào)道了隨訪 1、3、6、9、12個(gè)月患者CMT情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為(I2=89%,P<0.001)，(I2=92%,P<0.001)，(I2=97%,P<0.001)，(I2=0%,P=0.610)，(I2=62%,P=0.100),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組患者隨訪 1、3、6個(gè)月CMT均比單獨(dú)注藥組患者低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪9、12個(gè)月，2組患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見圖8～12。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本研究納入的12項(xiàng)研究中,只有2項(xiàng)(n=403)報(bào)道了術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，其余研究未報(bào)道或術(shù)后未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(I2=0%,P=0.36)，故采用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組與單純注藥組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.50,95%CI0.97～2.30,P=0.07)，見圖13。

2.3.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析 通過合并效應(yīng)量觀察各指標(biāo)的變化來進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，隨訪1個(gè)月CMT meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，其他效應(yīng)指標(biāo)meta分析結(jié)果均較穩(wěn)定。Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示：隨訪1、3個(gè)月CMT存在發(fā)表偏倚(P<0.05)，其余指標(biāo)不存在發(fā)表偏倚。

表1 各項(xiàng)研究基本信息

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖3 術(shù)后1個(gè)月2組患者最佳矯正視力meta分析森林圖

圖4 術(shù)后3個(gè)月2組患者最佳矯正視力meta分析森林圖

圖5 術(shù)后6個(gè)月2組患者最佳矯正視力meta分析森林圖

圖6 術(shù)后9個(gè)月2組患者最佳矯正視力meta分析森林圖

圖7 術(shù)后12個(gè)月2組患者最佳矯正視力meta分析森林圖

圖8 術(shù)后1個(gè)月2組患者黃斑中心凹厚度meta分析森林圖

圖9 術(shù)后3個(gè)月2組患者黃斑中心凹厚度meta分析森林圖

3 討 論

BRVO是與動(dòng)脈硬化相關(guān)且較常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，ME是BRVO患者視功能損害的首要原因[16]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于BRVO繼發(fā)ME的治療尚無統(tǒng)一的方法，臨床上常用的治療方法有：激光光凝術(shù)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素。近年來抗VEGF藥物治療BRVO合并ME成為研究的熱點(diǎn)，雷珠單抗是經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于眼科疾病治療的抗VEGF藥物[17],其在提高視力、改善水腫方面均明顯優(yōu)于視網(wǎng)膜激光光凝，被認(rèn)為是治療BRVO繼發(fā)ME最具發(fā)展前景的藥物[18]。但抗VEGF類藥物眼內(nèi)代謝周期短，大部分患者需連續(xù)注射病情才能趨于穩(wěn)定?？紤]到上述方式的優(yōu)缺點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)師提出了兩者聯(lián)合的治療方式，以減少藥物注射及激光治療的次數(shù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但多項(xiàng)RCT研究尚未明確闡明聯(lián)合應(yīng)用與單純注藥之間的療效及安全性差異，或者由于各研究樣本量的限制、入組患者及隨訪周期的差異等原因?qū)е滤贸龅慕Y(jié)論并不完全一致。

圖10 術(shù)后6個(gè)月2組患者黃斑中心凹厚度meta分析森林圖

圖11 術(shù)后9個(gè)月2組患者黃斑中心凹厚度meta分析森林圖

圖12 術(shù)后12個(gè)月2組患者黃斑中心凹厚度meta分析森林圖

圖13 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率 meta 分析森林圖

本次meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組隨訪1、3、6個(gè)月患者形態(tài)學(xué)指標(biāo)CMT較單純注藥組明顯降低，水腫改善狀況優(yōu)于單純注藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但2組患者治療后的功能學(xué)指標(biāo)BCVA及安全性指標(biāo)不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)該兩種方式在療效及安全性比較上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合治療組中視網(wǎng)膜激光光凝既沒有增強(qiáng)注射雷珠單抗帶來的功能和形態(tài)學(xué)改善，也沒有預(yù)防或延長(zhǎng)水腫的復(fù)發(fā)，這可能與藥物在玻璃體內(nèi)代謝后VEGF表達(dá)又逐漸升高有關(guān)。同時(shí)，因納入的患者病情程度及病程長(zhǎng)短存在差異，例如劉斌等[3]、江慧娟等[12]的研究納入的為病情較重且病程較短的缺血型BRVO患者，所以短期治療效果欠佳。

本次meta分析的敏感性分析顯示，隨訪1個(gè)月CMT時(shí)結(jié)果不穩(wěn)定，本研究納入的王國(guó)平等[14]研究中患者治療前基線CMT>580 μm，表明該項(xiàng)研究中患者病情較重，聯(lián)合方式治療后隨訪1個(gè)月CMT達(dá)187.32 μm，約降低410 μm，而單純注藥組達(dá)215.27 μm，約降低380 μm，其他研究中患者基線CMT<580 μm，治療后隨訪1個(gè)月CMT降低值<300 μm。分析產(chǎn)生該結(jié)果的可能原因?yàn)椋豪字閱慰寡蹆?nèi)作用時(shí)間較短，初期CMT改善快，治療效果好；視網(wǎng)膜激光光凝早期尚未引起ME復(fù)發(fā)，聯(lián)合治療效果尚佳；部分患者對(duì)雷珠單抗較敏感，治療效果較好,這可能與不同人種的基因多態(tài)性有關(guān)。除此之外的其他效應(yīng)指標(biāo)尚穩(wěn)定，所得結(jié)論具有可信性。

綜上所述,激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發(fā)ME的早期療效較好，可以顯著降低CMT，減輕ME。但對(duì)于視力的提高及不良反應(yīng)發(fā)生率等長(zhǎng)期療效來說尚無定論。本研究納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果存在一定的局限性：納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，且部分研究存在不同程度的缺少隨機(jī)、分配隱藏等的詳細(xì)信息，同時(shí)也不能完全排除發(fā)表偏倚。因此，本研究所得的結(jié)論尚需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)且大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。