PTGER4基因與炎癥性腸病關系的研究進展

徐小芳，呂小平

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

炎癥性腸病(IBD)是一組慢性復發(fā)性的非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)兩種類型[1]。IBD的發(fā)病機制尚不完全明確，目前認為是腸道微生物、腸道上皮細胞、黏膜免疫系統(tǒng)三者關系失調，導致慢性炎癥，其中遺傳因素又對上述三個因素起到重要作用[2]。8%～12%的IBD患者有家族史，而且雙胞胎、父母同時患IBD者所生子女的患病風險更高[3]。全基因組關聯(lián)性研究及Meta分析已發(fā)現(xiàn)200多個IBD易感性基因位點[4]。前列腺素E受體4(PTGER4)基因作為IBD的易感基因，近年來相關研究有較多進展?，F(xiàn)就PTGER4基因與炎癥性腸病的關系相關研究進展綜述如下。

1 PTGER4基因突變與IBD發(fā)病的關系

Libioulle等[5]對法國和比利時人群進行研究證實5p13.1位點與CD易感性有關，它是一段1.25-MB的基因非編碼區(qū)。在5p13.1的關聯(lián)區(qū)域內沒有發(fā)現(xiàn)已知的基因或CpG島，但淋巴細胞樣細胞系相關研究表明，CD相關區(qū)域的遺傳變異對PTGER4基因的表達水平有影響，可調節(jié)PTGER4的正向調控因子。PTGER4位于染色體5p13.1上，編碼產生前列腺素E2(PGE2)受體的EP4亞基[6]，其危險等位基因能增加EP4表達，后者與PGE2結合發(fā)揮PGE2在胃腸道的穩(wěn)態(tài)和促炎作用。

PGE2屬于類花生酸家族，是類脂類信號分子，以環(huán)氧合酶為限速酶，它作用于四種受體亞型(EP1～4)，具有發(fā)熱、疼痛和炎癥等多種作用[7]。環(huán)氧合酶在調節(jié)胃腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，也與IBD的發(fā)病有關。另外，PGE2還與支氣管哮喘[8]、骨生成、腫瘤細胞增殖和轉移等密切相關。生理情況下，PGE2調節(jié)胃腸道內的黏液、胃酸分泌，在胃腸道蠕動、黏膜完整性和血液循環(huán)方面發(fā)揮重要作用[9,10]。在IBD狀態(tài)下，PGE2能引起病灶血管擴張、黏膜充血水腫及滲透性增加，導致腸道組織破壞及潰瘍形成[11]。研究表明[7,12]，在幼稚T細胞中PGE2-EP2/EP4信號通路可激活PKA和PI3K通路，促進細胞因子信號的擴增，促進Th1的分化;PGE2與IL-1β、IL-23聯(lián)合作用，通過EP2/EP4-cAMP途徑，上調IL-1β受體和IL-23受體的表達，促進Th17增殖。另外，PGE2-EP4通路刺激樹突狀細胞活化，誘導產生IL-23，激活IL-23/IL-17通路，增強了IL-17的表達和Th17的積累。而既往多種研究表明，Th1、Th17在UC、CD的發(fā)病中起到重要作用[13]。EP4在結腸上皮內表達，在IBD狀態(tài)下其表達增加，同時PGE2表達也增加。但是，既往有研究表明采用EP4選擇性激動劑治療結腸炎可增強上皮細胞存活能力，從而起到治療作用[14, 15]。兩項臨床對照研究顯示，EP4激動劑能抑制結腸炎發(fā)展并促進黏膜愈合[16，17]。還有學者發(fā)現(xiàn),EP4激動劑能通過降低TNF-α、IL-6、IL-β、MCP-1水平及缺血后巨噬細胞浸潤程度從而達到治療IBD的作用[18]。綜上，PTGER4編碼產生EP4亞基[6]，其危險等位基因能增加EP4表達，后者與PGE2結合發(fā)揮PGE2在胃腸道的促炎作用，同時PGE2-EP4信號通路能促進Th1的分化、Th17增殖，而這兩種輔助T細胞在IBD致病過程中發(fā)揮重要作用。

針對PTGER4基因與IBD發(fā)病關系的研究也發(fā)現(xiàn)，被誘導劑激活的NF-κB可促進炎癥因子表達，并調控PTGER4基因表達，且與IBD的發(fā)病有關。X盒結合蛋白1(XBP1)XBP1是內質網(wǎng)應激的重要組成部分，其被描述為一種重要的轉錄因子，它將內質網(wǎng)應激與腸道炎癥的發(fā)展聯(lián)系在一起。腸上皮細胞中XBP1表達缺失會導致自發(fā)的腸炎[19]。同時，內質網(wǎng)應激會引起炎癥，增加PTGER4基因表達，并與IBD的發(fā)病有關。

2 PTGER4基因多態(tài)性與IBD易感性的關系

2.1 rs4495224和rs7720838多態(tài)性 Libioulle等[5]發(fā)現(xiàn),PTGER4基因多態(tài)性與CD的易感性有關，其中rs4495224和rs7720838位點多態(tài)性與CD關系最強。攜帶rs4495224 A和rs7720838 T等位基因者PTGER4表達增高。國外一項研究[20]發(fā)現(xiàn),rs4495224和rs7720838位點多態(tài)性與CD相關，rs4495224 C和rs7720838 G等位基因者CD發(fā)生率低。該研究發(fā)現(xiàn),rs4495224是一個近乎完美的NF-κB共識序列的一部分(只有一個核苷酸不一致)。轉錄因子NF-κB和XBP1被認為可能具有與各基因組區(qū)域結合從而增加PTGER4表達的能力[19,20]。一項針對德國人群的研究[19]發(fā)現(xiàn)，rs7720838的T等位基因比例過高與CD有關、與UC無關；此項研究并未發(fā)現(xiàn)rs4495224等位基因與CD或UC有關。另外有學者[21]表明，在日本人群中并未發(fā)現(xiàn)rs4495224和rs7720838等位基因與CD有關。Glas等[20]發(fā)現(xiàn)，rs4495224和rs7720838兩個突變位點與德國人群的CD、UC基因表型無關。rs4495224雜合子與發(fā)病年齡小于16歲的CD有微弱關系，rs7720838雜合子者比野生型者結腸粘連的發(fā)生率低，但這些結果經過Bonferroni校正后意義不大。Prager等[19]的研究結果表明，rs7720838的T等位基因存在可能與CD的腸道狹窄并發(fā)癥有關，若同時伴有rs7720838和NOD2基因突變可增加腸道狹窄的發(fā)生率。

2.2 rs17234657多態(tài)性 針對英國[22]、荷蘭、比利時[23]人群的研究發(fā)現(xiàn)rs1723465多態(tài)性與CD發(fā)病有關，與日本人群[21]的CD發(fā)病無關，與荷蘭、比利時人群的UC發(fā)病中等相關；對于CD和UC發(fā)病的差異，推測可能與UC遺傳性較小有關。Meta分析[24]也顯示，rs17234657位點T/G基因多態(tài)性與CD發(fā)病有關。IBD發(fā)病與遺傳、環(huán)境等因素有關，吸煙可能為IBD發(fā)病的一項重要環(huán)境危險因素，是CD發(fā)病的危險因素。荷蘭學者[25]發(fā)現(xiàn)，有rs17234657突變的CD患者與健康人群相比，有吸煙行為者患病風險更高；而同樣具有rs17234657突變的吸煙人群與非吸煙人群CD發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 rs4613763多態(tài)性 有研究報道，rs4613763多態(tài)性與意大利人群的成人CD、早發(fā)型UC發(fā)病有關[26]。最近的一篇Meta分析表明，rs4613763位點T/C多態(tài)性與CD、UC發(fā)病有關[24]。但另有研究[21]表明，該位點與日本人群的CD無關，與斯里蘭卡人群[27]的UC或CD無關。研究[28]發(fā)現(xiàn)，rs4613763突變與意大利人群的成人CD、早發(fā)型UC相關，但其基因型與疾病表型無關，如性別、發(fā)病部位、手術方式、家族史、吸煙習慣、腸外表現(xiàn)、藥物治療方案等。最近報道，rs4613763多態(tài)性與CD樣并發(fā)癥有關，如回腸袋術肛門吻合術的囊狹窄[29]。

2.4 其他位點多態(tài)性 2009年一項研究[23]發(fā)現(xiàn)，rs9292777位點多態(tài)性與荷蘭、比利時人群的CD發(fā)病中等相關。我國一項Meta分析[24]顯示，rs9292777位點G/T基因多態(tài)性與CD發(fā)病有關。CD患者中有rs9292777突變者，童年時被動吸煙率高于健康人群，且童年時被動吸煙者患CD的風險更高。在發(fā)病年齡≤40歲的CD患者中，有rs9292777突變者童年時被動吸煙率高于健康人群，被動吸煙者患病風險更高[25]。在高加索人群中，PTGER4基因的rs1373692位點突變能使患CD的風險增加1.59倍[5]；在德系猶太人中，這種風險能增加1.37倍[30]。研究發(fā)現(xiàn),rs1992660多態(tài)性與法國、加拿大、英國人群的CD發(fā)病有關[31]。上述研究結論不一致，可能是地區(qū)、種族、人群及環(huán)境的差異性導致的。

3 PTGER4與其他IBD易感基因的相互作用

全基因組研究發(fā)現(xiàn)，IBD的易感基因通過不同的通路導致IBD形成，涉及機制包括先天免疫和自噬(NOD2、IRGM、ATG16L1)、IL23/IL17通路(IL23R、IL12B、JAK2、TYK2、STAT3)、上皮屏障功能破壞(HNF4A、LAMB1、CDH1、GNA12)以及其他通路(KX2-3、CREM、C11Orf30、ORMDL3、RTEL1、PTGER4、KIF21B、CDKAL1、ZNF365)[32]。多數(shù)研究均認為PTGER4基因突變與CD易感性獨立相關，未發(fā)現(xiàn)PTGER4基因多態(tài)性與NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1的基因突變位點有異位顯性關系[20,31]。但在德國CD人群中，PTGER4基因的rs4495224和rs7720838位點多態(tài)性與ATG16L1基因突變位點有異位顯性關系，其中rs7720838與ATG16L1的rs13412102、rs6431660、rs2241880位點多態(tài)性有明顯的相互作用；rs4495224與ATG16L1的rs6431660、rs2241880位點多態(tài)性有明顯的相互作用，但這種作用沒有rs7720838與ATG16L1多態(tài)性位點的作用強。上述易感基因間的相互作用在北美人群中并沒有被發(fā)現(xiàn)，表明這在高加索CD人群中不是普遍現(xiàn)象，可能與人種差異有關。Latiano等[28]也認為,rs4613763位點與NOD2/CARD15突變位點之間無明顯相關性。

綜上所述，PTGER4基因突變通過多種機制導致IBD的發(fā)病。研究PTGER4基因多態(tài)性有助于為IBD的病因研究和治療選擇提供重要依據(jù)?，F(xiàn)已報道的與IBD易感性有關的PTGER4多態(tài)性位點有rs4495224、rs7720838、rs17234657、rs4613763等。多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)PTGER4基因與IBD其他易感基因如NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1之間有相互作用，但在不同國家地區(qū)研究結論不一致?，F(xiàn)已證實IL-23R、NOD2/CARD15、PTPN2、TNFSF15、HLA、GSTP1、CTLA-4等基因的部分多態(tài)性位點與我國人群IBD易感性相關，將來還需要在全國范圍內開展更多大規(guī)模、多中心合作的研究，進一步篩查IBD相關基因位點，探索發(fā)現(xiàn)不同易感基因之間的相互作用關系。