低鉀血癥致腎囊性病變2 例報告并文獻復(fù)習(xí)

蘇白鴿 張宏文 徐 可 王 芳 劉曉宇 肖慧捷 姚 勇

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

腎囊性病變是特發(fā)性、遺傳性、繼發(fā)性腎皮質(zhì)或髓質(zhì)囊性疾病的總稱，其中以遺傳性腎囊性病變最為常見，包括多囊腎（常染色體顯性遺傳性和常染色體隱性遺傳性）、腎單位腎癆（nephronophthisis，NPHP）等[1-3]，特發(fā)性和繼發(fā)性腎囊性病變較為少見，特發(fā)性如單純性腎囊腫、多囊性腎發(fā)育不良等，繼發(fā)性如終末期腎臟病長期透析等。研究表明，在多種慢性腎小管疾病，如腎小管酸中毒、醛固酮增多癥、Liddle綜合征和Bartter綜合征等，可以繼發(fā)腎囊性病變[4-7]，其原因可能和長期低鉀血癥有關(guān)，但多見于成人，兒童少見?，F(xiàn)報告2例長期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例，并結(jié)合文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1，男，16歲，發(fā)現(xiàn)蛋白尿、雙腎多發(fā)囊腫4年，腎功能異常3 年就診?；純喝朐呵? 年體檢時發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性，不伴浮腫、少尿、尿色異常。曾檢查尿常規(guī)蛋白++，鏡檢紅細胞陰性；24小時尿蛋白定量78 mg/kg；24 小時尿鈣定量0.16 mmol/kg；全血生化白蛋白45.0 g/L，總膽固醇4.5 mmol/L，肌酐45.6 μmol/L，血鉀3.5 mmol/L，血鈉145 mmol/L；尿蛋白電泳小分子蛋白58%，中分子蛋白42%；腹部超聲示左腎8.3 cm×3.5 cm，右腎8.2 cm×3.6 cm，右腎可見囊腫；腹部CT 示雙腎多發(fā)囊腫（皮髓交界處），肝臟未見囊腫；腎臟病理結(jié)果為局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS），伴腎小管間質(zhì)損害。外院診斷“Dent 病或腎單位腎癆-腎髓質(zhì)囊性病可能”，給予氫氯噻嗪、輔酶Q10對癥處理；病程中曾有四肢無力，監(jiān)測血鉀最低2.0 mmol/L，補鉀對癥處理后好轉(zhuǎn)。3 年前第1 次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房。體格檢查：身高160 cm，體質(zhì)量67.5 kg，BMI 26.4。實驗室檢查：尿常規(guī)蛋白++～+++，RBC 0～3/HP；24 小時尿蛋白定量63 mg/kg；腎早期損傷指標(biāo)尿微量白蛋白216 mg/L，α1微球蛋白219 mg/L；尿蛋白電泳小分蛋白54%，白蛋白46%；尿鈣/肌酐0.26；24小時尿鈣定量0.12 mmol/kg；全血生化白蛋白46.0 g/L，總膽固醇4.8 mmol/L，血鉀3.1 mmol/L，肌酐98.5 μmol/L；矯正肌酐清除率84.8 mL/(min·1.73m2)。根據(jù)臨床小分子蛋白尿、高鈣尿癥、雙腎多發(fā)囊腫、腎功能異常，診斷考慮腎單位腎癆可能大，Dent病不除外?；純哼z傳性腎小管疾病相關(guān)基因二代測序結(jié)果CLCN5基因c.1975delC（p.R659Gfs*7），NPHP相關(guān)基因未見突變，明確診斷Dent病1型，慢性腎臟病3期。給予氫氯噻嗪0.5～1 mg/kg，分2次口服，并補鉀2～3 mmol/kg（10%枸櫞酸鉀）分2次口服，隨訪近3 年，尿鈣、尿蛋白無明顯變化，監(jiān)測血鉀2.6～3.9 mmol/L，血肌酐108～241 μmol/L，矯正肌酐清除率30～45 ml/(min·1.73m2)，Hb 96～104 g/L；超聲雙腎多發(fā)囊腫無明顯變化。1 年前在北京大學(xué)第一醫(yī)院行第2 次腎活檢，病理結(jié)果為FSGS 伴慢性腎小管間質(zhì)損害。目前主要診斷Dent病1型、慢性腎臟病3期、低鉀血癥、腎囊性病變和肥胖癥。

例2，男，14 歲，以發(fā)現(xiàn)低鉀血癥、代謝性酸中毒13年，雙腎多發(fā)囊腫5年就診?；純?月齡時就因肢體無力（不能坐、滾、爬），在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)低鉀血癥（2.0～2.5 mmol/L）、代謝性酸中毒（12～16 mmol/L）、高氯血癥（105～115 mmol/L），腎功能、血鈣、血磷無異常；尿常規(guī)pH值 6～8，尿比重1.015～1.030，尿蛋白、尿糖、潛血陰性；腎臟B超示雙腎髓質(zhì)鈣質(zhì)沉著；血、尿代謝篩查未見異常。外院診斷腎小管酸中毒，給予補鉀（枸櫞酸鉀）、糾酸（碳酸氫鈉）、支持（輔酶Q10、左卡尼?。┑戎委煟純褐w無力有改善。其后近8年期間，家長未規(guī)律服藥、復(fù)診，患兒多次出現(xiàn)肢體無力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈補鉀治療后好轉(zhuǎn)。家族史無特殊。5年前第1次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房。體格檢查：身高118 cm（＜P3），體質(zhì)量22 kg，BMI 15.8，無明顯陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)、24小時尿蛋白定量和尿電解質(zhì)定量、尿鈣/肌酐均未見異常；尿常規(guī)pH值 5.5～8.0，尿比重1.010～1.020；尿多種氨基酸陽性；全血生化，肝腎功能等未見異常，血鈣1.9 mmol/L，血鉀2.9 mmol/L，血磷0.8 mmol/L，13mmol/L；排泄分?jǐn)?shù)4%；自身抗體、補體、血氨、乳酸、丙酮酸、血尿代謝篩查未見異常；腎臟B 超示雙腎彌漫性損害，髓質(zhì)病變，雙腎多發(fā)鈣化，雙腎多發(fā)囊腫；磁共振成像（MRI）示雙腎多發(fā)囊性病變，多位于皮髓質(zhì)交界處，肝脾未見異常，頭顱未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)無異常；眼科會診示白內(nèi)障。診斷：腎小管酸中毒1型、低鉀血癥、腎囊性病變、腎鈣化、雙眼白內(nèi)障。遺傳性腎小管疾病相關(guān)基因二代測序無陽性結(jié)果。給予碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀、磷酸鹽合劑、阿法骨化三醇口服治療，近5 年患兒再無肢體無力發(fā)作，體質(zhì)量增長快。監(jiān)測血鉀、碳酸氫根、血氯、腎功能等維持正常；尿常規(guī)無異常；超聲雙腎鈣化、多發(fā)囊腫無明顯變化。3年前開始應(yīng)用生長激素，持續(xù)2年，身高每年增加8 cm。目前14歲，體質(zhì)量60 kg，身高157 cm，BMI 24.3。目前診斷：腎小管酸中毒1型、低鉀血癥、腎囊性病變、腎鈣化、雙眼白內(nèi)障、肥胖癥。

2 討論

已知慢性低鉀血癥可以導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，結(jié)構(gòu)異常主要為腎囊腫形成和間質(zhì)纖維化，功能異常主要為尿濃縮功能缺陷。在多種低鉀血癥性疾病，如腎小管酸中毒、原發(fā)性醛固酮增多癥、Liddle綜合征、Bartter 綜合征等，慢性低鉀血癥可以繼發(fā)腎囊性病變[4-7]。

本組2 例患兒，1 例為Dent 病1 型、另1 例為腎小管酸中毒1型，共同特點均為未正規(guī)治療、隨訪，且在發(fā)現(xiàn)腎囊性病變前有長期低鉀血癥史。例1雖然原發(fā)病為Dent病1型，但目前尚沒有Dent病1型的臨床表現(xiàn)中有腎囊性病變的確切證據(jù)[8-9]；2例患兒也未發(fā)現(xiàn)有其他遺傳性腎囊性疾病證據(jù)。因此考慮2例患兒的腎囊性病變與長期低鉀血癥有關(guān)。低鉀血癥致腎囊性病變的兒童病例較為少見。2007年國內(nèi)報道在47例腎囊性病變患兒中，有3例為腎小管酸中毒1型，可惜的是文章沒有介紹3例患兒血鉀水平[10]。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的機制尚不完全明確，可能是多因素的。髓質(zhì)海綿腎是最經(jīng)典的腎囊性病變之一，明確與低鉀血癥、腎小管酸中毒和腎臟鈣化相關(guān)[11]。研究顯示，在原發(fā)性醛固酮增多癥，腎囊腫的形成與低鉀血癥明顯、持續(xù)時間相關(guān)，提示低鉀血癥是腎囊性病變的主因[4-5]。但是，國外研究顯示，在原發(fā)性醛固酮增多癥中44%的患者可并發(fā)腎囊性病變[4]，而在腎小管酸中毒中100%的患者可并發(fā)腎囊性病變且50%為多發(fā)腎囊腫[7]。提示在腎小管酸中毒存在情況下，低鉀血癥致腎囊性病變的機會明顯增加。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的可能機制方面，已知細胞外鉀離子深度下降是刺激集合管上皮細胞增生和分化的一個重要因素。在腎小管酸中毒等致低鉀血癥時，腎小管上皮細胞增殖和分化過度，導(dǎo)致腔內(nèi)堵塞和小管擴張。另外，低鉀血癥可以引起水平增加，后者進一步通過刺激腎內(nèi)DNA、RNA和蛋白合成等，促進囊腫的形成，并引起腎間質(zhì)炎癥，進而導(dǎo)致疤痕形成和退行性鈣化，加重病變進展[12-13]。

慢性低鉀血癥致腎囊性病變的臨床特點和預(yù)后方面，文獻報道，低鉀血癥繼發(fā)的多發(fā)腎囊腫多見于腎臟髓質(zhì)，且常伴腎鈣化[4-7]。本組2例患兒腎臟多發(fā)囊腫皮髓質(zhì)均可見到（皮髓質(zhì)交界處），提示低鉀血癥繼發(fā)的腎囊性病變在兒童患者中的表現(xiàn)可能與成人不同。另外，研究顯示，因腎上腺腫瘤引起的原發(fā)性醛固酮增多癥，手術(shù)后隨低鉀血癥糾正，一些患者的腎囊性病變有縮小的趨勢[4]。但也有相反的研究結(jié)果，如對54例腫瘤性或特發(fā)性原發(fā)性醛固醇增多癥患者平均長達6.2 年的隨訪顯示，隨著血鉀糾正后腎囊腫的數(shù)目和大小都沒有明顯變化[5]。本組2例患兒在發(fā)現(xiàn)腎囊性病變后分別隨訪4 年和5 年，也沒有發(fā)現(xiàn)腎囊腫有明顯變化，支持低鉀血癥繼發(fā)的腎囊性病變中，腎囊腫不會因低鉀血癥的糾正而改變。

此外，也有一些罕見的低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例報道。如1例11-β-羥化酶缺陷的15歲男孩，臨床表現(xiàn)為長期低鉀血癥、腎鈣質(zhì)沉著和囊性病變[14]；1例13歲鹽皮質(zhì)激素增多癥男孩，臨床表現(xiàn)為重度高血壓、低鉀血癥、重度腎鈣質(zhì)沉著和雙腎囊性病變[15]。

總之，2 例長期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變的兒童病例提示，對于臨床表現(xiàn)有長期低鉀血癥的疾病，如多種腎小管疾病，臨床應(yīng)該注意早期診斷、早期對癥治療和規(guī)律隨訪，避免長期低鉀血癥導(dǎo)致腎囊性病變，從而加重或促進腎功能惡化的可能。